Há espaço para a imunoterapia em um cenário indefinido e de prognóstico desfavorável?
 

Fleck, JF & Souza, F: Conexão Anticâncer 02 (07), 2018

O termo câncer de cabeça e pescoço costuma ser utilizado para designar um grupo heterogêneo de neoplasias malignas unificadas sob um critério de proximidade anatômica, mas não necessariamente biológico. Na busca de um n expressivo os estudos costumam incluir pacientes com carcinoma de células escamosas (CCE) da cavidade oral, faringe e laringe. Como grupo sua importância epidemiológica cresce, atingindo cerca de 600 mil casos novos diagnosticados anualmente no mundo. A maior parte dos casos costuma ser diagnosticada em fase localmente avançada, tendo que conviver com inaceitáveis índices de recidiva e mortalidade. Recentes avanços em imunologia tumoral mostraram no CCE da orofaringe aumento na expressão de PD-L1 em células tumorais-HPV positivas, bem como aumento na expressão de PD1 em linfócitos T citotóxicos. Esta representou a base teórica para o estudo CheckMate 141 que explorou o uso de um anticorpo monoclonal anti-PD-L1 nivolumab no cenário do CCE recidivado. 

O CheckMate 141 consistiu em um estudo aleatório de fase III em que pacientes com CCE recidivados, com sítios primários na cavidade oral (45%), faringe (38,3%) e laringe (14,2%) foram distribuídos na proporção de 2:1, respectivamente para o braço experimental tratado com nivolumab ou braço controle tratado com quimioterapia ou cetuximab. Os resultados preliminares foram publicados no New England Journal of Medicine em 2016, sendo observado um aumento na sobrevida global mediana (p = 0.01) e um índice de sobrevida em 1 ano de 36% no grupo com nivolumab versus 16,6% no grupo controle. Um update do CheckMate 141 foi publicado em abril de 2018 na Radiation Oncology Biology and Physics indicando a manutenção do benefício com o uso de nivolumab aos 2 anos de acompanhamento, onde 16,9% dos pacientes tratados com nivolumab permaneciam vivos versus apenas 6% de pacientes vivos no braço controle. Adicionalmente, o uso da imunoterapia propiciou menos efeitos adversos grau 3 e 4 e melhor expressão de qualidade de vida. Todavia, o uso de nivolumab não foi destituído de toxicidade, sendo relatada uma morte por pneumonite, e eventos graves (grau 5) associados a um relato de hipercalcemia e um de embolia pulmonar. Uma análise exploratória, não revelou interatividade relacionada ao percentual de expressão de PD-L1 ou positividade para p-16 (HPV), cenários antecipados como mais suscetíveis a intervenção imunológica com nivolumab.

Tanto na leitura preliminar como no updatedo CheckMate 141observou-se aumento de sobrevida global associada ao uso de nivolumab, porém há um discutível desequilíbrio no pareamento. No braço experimental (nivolumab) há um percentual maior (38,6%) de pacientes com CCE de faringe versus os 29,8% incluídos no braço controle. Sustentado pela fundamentação teórica são justamente estes pacientes que melhor respondem ao uso de um bloqueador de checkpoint imunológico. Em uma doença de prognóstico desfavorável, os pequenos incrementos absolutos podem ter forte impacto na avaliação estatística.

Referência:

Robert L. Ferris: Immunology and Immunotherapy of Head and Neck Cancer, J Clin Oncol 33:3293-3304, 2015 

R.L. Ferris, G. Blumenschein, Jr., J. Fayette, J. Guigay, et al: Nivolumab for Recurrent Squamous-Cell Carcinoma of the Head and Neck, N Engl J Med375:1856-67, 2016

R.L. Ferris, G. Blumenschein, Jr., J. Fayette, J. Guigay, et al: Two-year Update from CheckMate 141: Outcomes with Nivolumab (Nivo) vs Investigator's Choice (IC) in Recurrent or Metastatic (R/M) Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck (SCCHN) in the Overall Population and PD-L1 Subgroups, Radiation Oncology Biology and Physics 100 (5): 1317, 2018