Avanços em medicina personalizada e nanotecnologia
James Fleck: Conexão Anticâncer 07(07), 2020
Segundo a OMS, o câncer de mama é a principal doença maligna nas mulheres, atingindo uma incidência global de quase 2,1 milhões (ASR = 46,3). O câncer de mama Her2-positivo é encontrado em aproximadamente 20% das pacientes e expressa doença metastática em aproximadamente 30% dos casos, afetando 120.000 mulheres por ano em todo o mundo. Embora o câncer de mama metastático Her2-positivo seja uma doença incurável, sobrevida longa vem sendo alcançada com tratamentos sequenciais bem projetados. A interrupção da via de sinalização mediada por Her2 tem sido praticada às custas de dois anticorpos monoclonais (AcMo) com mecanismos de ação complementares. Primeiro, foi desenvolvido o trastuzumab, que ao se ligar ao domínio extracelular do receptor Her-2, promove citotoxicidade e bloqueio adicional independente da proliferação celular. Posteriormente, foi identificado o pertuzumab, que se liga a um epítopo distinto (subdomínio II) do domínio extracelular do receptor Her-2. Essa ação impede a dimerização do receptor, levando a perda de atividade nas células tumorais. O benefício potencial obtido no uso combinado dos dois AcMo foi avaliado por um estudo prospectivo randomizado de fase III denominado CLEOPATRA. Os resultados finais foram apresentados no ASCO Annual Meeting em 2019, após um acompanhamento mediano de 99 meses. A diferença na SG mediana, favorecendo o bloqueio duplo (pertuzumab + trastuzumab + docetaxel) foi de 16,3 meses, quando comparada ao grupo controle (placebo + trastuzumab + docetaxel). A duração mediana da sobrevida livre de progressão (SLP) e da sobrevida global (SG) foram de 18,7 meses e 56,5 meses, respectivamente. A análise após 8 anos de acompanhamento na população ITT mostrou que 37% das pacientes com câncer de mama metastático Her2- positivo submetidas ao duplo bloqueio estavam vivas, o que remeteu ao conceito de cronificação da doença.
Apesar dos resultados encorajadores do estudo CLEOPATRA, a maioria das pacientes (63%) com câncer de mama metastático Her2-positivo progride após duplo bloqueio. O trastuzumab emtansine (T-DM1) é um conjugado anticorpo-medicamentoso (ACM) composto por trastuzumab, ligado de forma estável a uma quimioterapia altamente potente (DM1). Semelhante à farmacodinâmica dos alcaloides da vinca, a ligação do DM1 à tubulina impede a formação dos microtúbulos, porém, devido a uma potência 100 vezes maior, expressa toxicidade dose-limitante. O uso clínico do DM1 só foi possível devido ao desenvolvimento em nanotecnologia. Um ligante tio-éter não redutível (MCC), conhecido como proprietary drug linker, mantém o trastuzumab conectado ao DM1 (proprietary payload) no ACM denominado T-DM1. Como consequência, o T-DM1 expressa uma farmacocinética muito eficaz, uma vez que o ACM pode ser decomposto seletivamente dentro das células tumorais, mantendo-se estável na circulação sistêmica, o que impede a liberação extensa, inespecífica e indesejável de quimioterapia (DM1). As células de câncer de mama que expressam a amplificação do gene Her2 expressam de 1 a 2 milhões de receptores por célula, favorecendo a ligação específica do T-DM1. O complexo Her2-T-DM1 é endocitado e fusionado com um lisossomo, onde sofre degradação proteolítica, liberando finalmente a quimioterapia ativa DM1 (proprietary payload). Dois ensaios clínicos prospectivos randomizados de fase III, publicados sequencialmente na revista Lancet Oncology, revelaram benefício clínico com o uso de T-DM1 em pacientes com câncer de mama metastático Her2-positivos que progrediram após dois ou mais regimes direcionados ao receptor Her2. No estudo TH3RESA, o T-DM1 foi comparado à terapia de livre escolha pelo profissional e, no estudo EMILIA, foi comparado com lapatinib + quimioterapia. Houve uma melhora na sobrevida global favorecendo o T-DM1 em ambos os estudos. A SG mediana observada no braço T-DM1 foi de 22,7 e 31 meses, respectivamente, nos estudos TH3RESA e EMILIA. O uso clínico rotineiro de T-DM1 expandiu ainda mais o entendimento de câncer de mama metastático Her2-positivo como uma doença crônica.
A duração mediana da resposta ao T-DM1 depende dos tratamentos anteriores, variando de 6 a 10 meses. Em fevereiro de 2020, o New England Journal of Medicine publicou duas opções adicionais de tratamento para o câncer de mama metastático Her2-positivo, que progrediu após o uso de T-DM1. No estudo HER2CLIMB, pacientes com câncer de mama metastático Her2-positivo, anteriormente tratadas com trastuzumab, pertuzumab e/ou T-DM1, foram aleatoriamente distribuídas para receber tucatinib (braço experimental) ou placebo (braço controle). Nos dois braços, as pacientes também receberam trastuzumab e capecitabina. O tucatinib é uma droga de uso oral inibidora da tirosina quinase (TKI) e altamente seletiva para o domínio Her2-quinase. Quando o tucatinib foi combinado com trastuzumab + capecitabina no braço experimental do estudo HER2CLIMB, a SG observada em dois anos foi de 44,9%, significativamente superior aos 26,6% observados no braço controle (P = 0,005). Um benefício na SLP foi observado mesmo em pacientes com metástases no SNC. Nestas pacientes, a SLP em 1 ano foi de 24,9% no braço de combinação com tucatinib versus zero no braço de combinação com placebo (P <0,001). Outra droga promissora é o trastuzumab deruxtecan. Aqui, a nanotecnologia foi usada para combinar um anticorpo anti-Her2 (trastuzumab) a um inibidor da topoisomerase I citotóxica (proprietary payload), usando um ligante dissociável tetra-peptídico (proprietary drug linker). No estudo aberto DESTINY (grupo único, multicêntrico e de fase II) 184 pacientes com câncer de mama metastático Her2-positivas e submetidas a uma mediana de seis tratamentos anteriores, incluindo T-DM1, receberam trastuzumab deruxtecan na dose recomendada (5,4 mg / Kg de peso corporal). A taxa de resposta foi de 60,9% e 6% dos pacientes tiveram resposta completa. A SLP mediana foi de 16,4 meses, sugerindo que, mesmo em um estágio muito avançado e refratário a vários medicamentos, ainda há esperança para pacientes com câncer de mama metastático Her2- positivas. Infelizmente, no estudo DESTINY, o medicamento foi associado à doença pulmonar intersticial (DPI) em 13,6% das pacientes, além de outros eventos adversos de grau 3. Estudos futuros irão definir quem são os pacientes com maior risco para DPI e qual a melhor estratégia para mitigar esse efeito tóxico limitante.
OMS = Organização Mundial da Saúde, ASR = Age-standardized rate, ASCO = American Society of Clinical Oncology, ITT = Intention-to-treat
Referências:
1. Sandra M. Swain, David Miles, Sung-Bae Kim, et al: End-of-study analysis from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled CLEOPATRA study of first-line pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive metastatic breast cancer, J Clin Oncol 37, 2019 (abstract number 1020)
2. Parvin F Peddi and Sara A Hurvitz: Trastuzumab emtansine: the first targeted chemotherapy for treatment of breast cancer, Future Oncol. 9(3), 2013
3. Diéras V, Miles D, Verma S, et al: Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial, Lancet Oncol. 18(6): 732, 2017
4. Ian E Krop, Sung-Bae Kim, Antonio Gonzales Martin, et al: Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial, Lancet Oncol., 18(6): 743 – 754, 2017
5. R K Murthy, S Loi, A Okines, et al: Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer, N Engl J Med 382: 597-609, 2020
6. S. Modi, C. Saura, T. Yamashita, Y.H. Park, et al: Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer, N Engl J Med 382: 610-21, 2020
7. Photo by Ravi Patel on Unsplash
Limitantes importantes ao uso de trastzumabe são seu custo elevado e efeitos colaterais mais graves que levam à necessidade de abandono do tratamento. O estudo PERSEPHONE, ensaio clínico realizado em 152 centros do Reino Unido entre 2007 e 2015, randomizou 4089 pacientes com câncer de mama HER2+ em estádio inicial, comparando tratamento com trastzumabe com duração de 6 meses versus 12 meses (padrão). A sobrevida livre da doença em 4 anos foi de aproximadamente 89% em ambos os grupos. Para além da não-inferioridade demonstrada, houve importante redução na incidência de toxicidade cardíaca (4% versus 8%) e nos custos do tratamento.
Impressionam os avanços recentes da ciência. O câncer de mama com amplificação do gene HER2 no cromossomo 17q historicamente apresentava prognóstico pobre, mas - com o advento do trastuzumabe e de outras terapias-alvo, incluindo o trastuzumabe entansina (conjugado citotóxico direcionado) - melhorou muito em relação há algumas décadas. Chega-se ao ponto de remeter esse câncer ao conceito de cronificação da doença, após resultados do estudo CLEOPATRA revelarem uma sobrevida global mediana (pelo método de Kaplan-Meier) de 56,5 meses quando do uso de Pertuzumab (420mg IV q3w) + Trastuzumab (6mg/kg IV q3w) + Docetaxel (75mg/m² IV q3w).
Interessante a mudança de visão sobre o câncer de mama mestastático Her2-positivo, que passou a ser considerado uma doença crônica com o advento de anticorpos monoclonais, conjugados anticorpo-medicamento etc. Isso mostra como os avanços científico-tecnológicos podem levar a alterações significativas do prognóstico dos pacientes, levando a mudanças de paradigmas no que tange ao diagnóstico de câncer, que não mais fica necessariamente atrelado ao óbito imediato, sendo possível o convívio com a doença por período mais prolongado de tempo, como mostram os estudos citados no editorial.
A sobrevida prolongada em câncer de mama metastático Her2-positivo é uma situação rara, mesmo com o uso de terapias mais modernas. Embora algumas pacientes possam apresentar respostas duradouras a tratamentos com inibidores de HER2 ou quimioterapia, a grande maioria eventualmente desenvolve resistência e progride. Por isso, é essencial continuar pesquisando para descobrir novas terapias e combinações que possam melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida dessas pacientes.
O estudo clínico PERSEPHONE realizado no Reino Unido entre 2007 e 2015, que randomizou 4089 pacientes com câncer de mama HER2+ em estágio inicial para tratamento com trastuzumabe por 6 ou 12 meses, demonstrou não inferioridade entre os dois grupos em relação à sobrevida livre da doença em 4 anos. Além disso, o tratamento de 6 meses resultou em redução importante na incidência de toxicidade cardíaca e nos custos do tratamento. A pesquisa contínua em novas terapias e combinações é essencial para melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida das pacientes com câncer de mama HER2+.
O estudo clínico PERSEPHONE realizado no Reino Unido entre 2007 e 2015, que randomizou 4089 pacientes com câncer de mama HER2+ em estágio inicial para tratamento com trastuzumabe por 6 ou 12 meses, demonstrou não inferioridade entre os dois grupos em relação à sobrevida livre da doença em 4 anos. Além disso, o tratamento de 6 meses resultou em redução importante na incidência de toxicidade cardíaca e nos custos do tratamento. A pesquisa contínua em novas terapias e combinações é essencial para melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida das pacientes com câncer de mama HER2+.
O artigo trata de avanços em medicina personalizada e nanotecnologia no tratamento do câncer de mama Her2-positivo, que afeta cerca de 120.000 mulheres por ano em todo o mundo. Realmente, embora a combinação de trastuzumab e pertuzumab com quimioterapia tenha demonstrado melhorar significativamente a sobrevida global em pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático, ainda há um número significativo de pacientes que progridem após esse tratamento. Isso destaca a necessidade contínua de pesquisas e desenvolvimento de novas terapias para melhorar ainda mais os resultados para esses pacientes.
O cancer de mama inicial Her2 Positivo, em 2023 possui da designação "Low" neste caso, ja difere a linha de tratamento: A Alimentação dos pacientes com Her2 Positivo deve ser diferenciada. Não se usa mais não pensar em nutrição! Azeites extra-virgem ja estão uitilizados durante a quimioterapia. sendo inclusive utilizados para tratar o Her2 positivo. No mais dependera do momento exato onde foi iniciado o tratamento.
Novas abordagens terapêuticas para o câncer de mama são de extrema importância, principalmente em relação ao câncer de mama HER2 positivo. Terapias direcionadas, como anticorpos monoclonais e conjugados anticorpo-medicamentoso, têm demonstrado benefícios significativos na sobrevida e na qualidade de vida das pacientes. O uso combinado de trastuzumab e pertuzumab, juntamente com quimioterapia, mostrou-se eficaz na interrupção da via de sinalização do receptor HER2. Além disso, outras terapias recentes têm proporcionado melhorias adicionais na sobrevida global e nas taxas de resposta. Apesar disso, é necessário considerar os possíveis efeitos colaterais e continuar a pesquisa para aprimorar essas terapias.
É de extrema importância que se estudem novas abordagens terapêuticas em oncologia, ainda mais quando falamos de câncer de mama, uma neoplasia tão relevante e prevalente em nosso meio. No caso do cancer com HER-2 positivo, é interessante como o desenvolvimento das terapias alvo alterou o rumo do tratamento dessa patologia e vem proporcionando aumento de sobrevida global para mulheres que, antes, estariam desesperançosas. Contudo, ainda há um longo caminho a ser trilhado para o aprimoramento das terapias em questão e redução de efeitos adversos nocivos.
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