Sobrevida longa em câncer de mama metastático Her2-positivo

Avanços em medicina personalizada e nanotecnologia

James Fleck: Conexão Anticâncer 07(07), 2020

Segundo a OMS, o câncer de mama é a principal doença maligna nas mulheres, atingindo uma incidência global de quase 2,1 milhões (ASR = 46,3). O câncer de mama Her2-positivo é encontrado em aproximadamente 20% das pacientes e expressa doença metastática em aproximadamente 30% dos casos, afetando 120.000 mulheres por ano em todo o mundo. Embora o câncer de mama metastático Her2-positivo seja uma doença incurável, sobrevida longa vem sendo alcançada com tratamentos sequenciais bem projetados. A interrupção da via de sinalização mediada por Her2 tem sido praticada às custas de dois anticorpos monoclonais (AcMo) com mecanismos de ação complementares. Primeiro, foi desenvolvido o trastuzumab, que ao se ligar ao domínio extracelular do receptor Her-2, promove citotoxicidade e bloqueio adicional independente da proliferação celular. Posteriormente, foi identificado o pertuzumab, que se liga a um epítopo distinto (subdomínio II) do domínio extracelular do receptor Her-2. Essa ação impede a dimerização do receptor, levando a perda de atividade nas células tumorais. O benefício potencial obtido no uso combinado dos dois AcMo foi avaliado por um estudo prospectivo randomizado de fase III denominado CLEOPATRA. Os resultados finais foram apresentados no ASCO Annual Meeting em 2019, após um acompanhamento mediano de 99 meses. A diferença na SG mediana, favorecendo o bloqueio duplo (pertuzumab + trastuzumab + docetaxel) foi de 16,3 meses, quando comparada ao grupo controle (placebo + trastuzumab + docetaxel). A duração mediana da sobrevida livre de progressão (SLP) e da sobrevida global (SG) foram de 18,7 meses e 56,5 meses, respectivamente. A análise após 8 anos de acompanhamento na população ITT mostrou que 37% das pacientes com câncer de mama metastático Her2- positivo submetidas ao duplo bloqueio estavam vivas, o que remeteu ao conceito de cronificação da doença.

Apesar dos resultados encorajadores do estudo CLEOPATRA, a maioria das pacientes (63%) com câncer de mama metastático Her2-positivo progride após duplo bloqueio. O trastuzumab emtansine (T-DM1) é um conjugado anticorpo-medicamentoso (ACM) composto por trastuzumab, ligado de forma estável a uma quimioterapia altamente potente (DM1). Semelhante à farmacodinâmica dos alcaloides da vinca, a ligação do DM1 à tubulina impede a formação dos microtúbulos, porém, devido a uma potência 100 vezes maior, expressa toxicidade dose-limitante. O uso clínico do DM1 só foi possível devido ao desenvolvimento em nanotecnologia. Um ligante tio-éter não redutível (MCC), conhecido como proprietary drug linker, mantém o trastuzumab conectado ao DM1 (proprietary payload) no ACM denominado T-DM1. Como consequência, o T-DM1 expressa uma farmacocinética muito eficaz, uma vez que o ACM pode ser decomposto seletivamente dentro das células tumorais, mantendo-se estável na circulação sistêmica, o que impede a liberação extensa, inespecífica e indesejável de quimioterapia (DM1). As células de câncer de mama que expressam a amplificação do gene Her2 expressam de 1 a 2 milhões de receptores por célula, favorecendo a ligação específica do T-DM1. O complexo Her2-T-DM1 é endocitado e fusionado com um lisossomo, onde sofre degradação proteolítica, liberando finalmente a quimioterapia ativa DM1 (proprietary payload). Dois ensaios clínicos prospectivos randomizados de fase III, publicados sequencialmente na revista Lancet Oncology, revelaram benefício clínico com o uso de T-DM1 em pacientes com câncer de mama metastático Her2-positivos que progrediram após dois ou mais regimes direcionados ao receptor Her2. No estudo TH3RESA, o T-DM1 foi comparado à terapia de livre escolha pelo profissional e, no estudo EMILIA, foi comparado com lapatinib + quimioterapia. Houve uma melhora na sobrevida global favorecendo o T-DM1 em ambos os estudos. A SG mediana observada no braço T-DM1 foi de 22,7 e 31 meses, respectivamente, nos estudos TH3RESA e EMILIA. O uso clínico rotineiro de T-DM1 expandiu ainda mais o entendimento de câncer de mama metastático Her2-positivo como uma doença crônica.

A duração mediana da resposta ao T-DM1 depende dos tratamentos anteriores, variando de 6 a 10 meses. Em fevereiro de 2020, o New England Journal of Medicine publicou duas opções adicionais de tratamento para o câncer de mama metastático Her2-positivo, que progrediu após o uso de T-DM1. No estudo HER2CLIMB, pacientes com câncer de mama metastático Her2-positivo, anteriormente tratadas com trastuzumabpertuzumab e/ou T-DM1, foram aleatoriamente distribuídas para receber tucatinib (braço experimental) ou placebo (braço controle). Nos dois braços, as pacientes também receberam trastuzumab e capecitabina. O tucatinib é uma droga de uso oral inibidora da tirosina quinase (TKI) e altamente seletiva para o domínio Her2-quinase. Quando o tucatinib foi combinado com trastuzumab + capecitabina no braço experimental do estudo HER2CLIMB, a SG observada em dois anos foi de 44,9%, significativamente superior aos 26,6% observados no braço controle (P = 0,005). Um benefício na SLP foi observado mesmo em pacientes com metástases no SNC. Nestas pacientes, a SLP em 1 ano foi de 24,9% no braço de combinação com tucatinib versus zero no braço de combinação com placebo (P <0,001). Outra droga promissora é o trastuzumab deruxtecan. Aqui, a nanotecnologia foi usada para combinar um anticorpo anti-Her2 (trastuzumab) a um inibidor da topoisomerase I citotóxica (proprietary payload), usando um ligante dissociável tetra-peptídico (proprietary drug linker). No estudo aberto DESTINY (grupo único, multicêntrico e de fase II) 184 pacientes com câncer de mama metastático Her2-positivas e submetidas a uma mediana de seis tratamentos anteriores, incluindo T-DM1, receberam trastuzumab deruxtecan na dose recomendada (5,4 mg / Kg de peso corporal). A taxa de resposta foi de 60,9% e 6% dos pacientes tiveram resposta completa. A SLP mediana foi de 16,4 meses, sugerindo que, mesmo em um estágio muito avançado e refratário a vários medicamentos, ainda há esperança para pacientes com câncer de mama metastático Her2- positivas. Infelizmente, no estudo DESTINY, o medicamento foi associado à doença pulmonar intersticial (DPI) em 13,6% das pacientes, além de outros eventos adversos de grau 3. Estudos futuros irão definir quem são os pacientes com maior risco para DPI e qual a melhor estratégia para mitigar esse efeito tóxico limitante.

OMS = Organização Mundial da Saúde, ASR = Age-standardized rate, ASCO = American Society of Clinical Oncology, ITT = Intention-to-treat

 

Referências:

1.     Sandra M. Swain, David Miles, Sung-Bae Kim, et al: End-of-study analysis from the phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled CLEOPATRA study of first-line pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive metastatic breast cancer, J Clin Oncol 37, 2019 (abstract number 1020)

2.     Parvin F Peddi and Sara A Hurvitz: Trastuzumab emtansine: the first targeted chemotherapy for treatment of breast cancer, Future Oncol. 9(3), 2013

3.     Diéras V, Miles D, Verma S, et al: Trastuzumab emtansine versus capecitabine plus lapatinib in patients with previously treated HER2-positive advanced breast cancer (EMILIA): a descriptive analysis of final overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial, Lancet Oncol. 18(6): 732, 2017

4.     Ian E Krop, Sung-Bae Kim, Antonio Gonzales Martin, et al: Trastuzumab emtansine versus treatment of physician's choice in patients with previously treated HER2-positive metastatic breast cancer (TH3RESA): final overall survival results from a randomised open-label phase 3 trial, Lancet Oncol., 18(6): 743 – 754, 2017

5.     R K Murthy, S Loi, A Okines, et al: Tucatinib, Trastuzumab, and Capecitabine for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer, N Engl J Med 382: 597-609, 2020

6.     S. Modi, C. Saura, T. Yamashita, Y.H. Park, et al: Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer, N Engl J Med 382: 610-21, 2020