A estratégia de bloqueio e reforço na segunda linha

Fleck, JF & Peruzzo, N: Conexão Anticâncer 08(01), 2018

Dados da International Agency for Registry on Cancer (IARC) apontam para cerca de 340.000 novos casos de carcinoma de células renais (CCR) diagnosticados no mundo, anualmente. Aproximadamente 30% destes pacientes já se apresentam com doença metastática e são candidatos a tratamento sistêmico. A despeito da reconhecida heterogeneidade do CCR, o tratamento standard na primeira linha da doença metastática está uniformemente fundamentado em uma ação antiangiogênica, atuando sobre o receptor do fator de crescimento vascular endotelial (VEGFR) com os inibidores da tirosina quinase (TKI) sunitinib, sorafenib e pazopanib. Na falha dos TKIs, o foco da terapia-alvo costuma ser a inibição mTOR com everolimus,  a despeito do limitado benefício em sobrevida. Mais recentemente, tem sido considerado o uso de inibidores de checkpoints imunológicos. O racional está fundamentado na interferência com o bloqueio da resposta celular imunológica ocorrida em pacientes com CCR. Os linfócitos T ativados expressem PD-1 e as células tumorais neutralizam a defesa imunológica com a expressão de um ligante (PD-L1). Estudos recentes tem revelado que a expressão de PD-L1 está associada com a piora prognóstica do CCR. O nivolumab é um anticorpo monoclonal anti-PD-1 que interfere na interação PD-1 + PD-L1,  hipoteticamente restaurando a defesa imunológica comprometida no CCR.

Em novembro de 2015, o New England Journal of Medicine publica o estudo CheckMate 025, que avaliou a eficácia e a segurança de nivolumab no tratamento de pacientes com CCR metastáticos refratários a pelo menos uma linha de TKIs. Trata-se de um estudo prospectivo e aleatório (fase III) comparando o uso em segunda linha de nivolumab com everolimus na proporção de 1:1. Considerando a referida heterogeneidade do CCR, os pacientes foram estratificados segundo a escala de risco descrita pelo Memorial Sloan Kettering Cancer Center, baseada no performance status e na presença de anemia e/ou hipercalcemia. Houve interrupção precoce do estudo após programada análise interina que demostrou a superioridade de nivolumab sobre everolimus em sobrevida global (HR = 0.73 P=0.002) e menor toxicidade graus 3 e 4. A análise prognóstica da expressão de PD-L1 em células de CCR metastático ficou prejudicada pelo baixo percentual de expressão (24%). A toxicidade grau 3 e 4 foi menor no braço nivolumab (19%) com predomínio de fadiga (2%) do que no braço everolimus (37%) com predomínio de anemia (8%). A intensidade de dose foi maior no braço nivolumab, onde per protocolo não era admitido retardo ou redução de doses. Outro ponto controverso foi o tratamento após progressão, pois o crossover ocorreu em 23% dos pacientes no braço nivolumab e somente em 2,7% no braço everolimus. Este dado torna-se mais relevante quando associado a ausência de benefício observada na sobrevida livre de progressão. A despeito das limitações do estudo CheckMate 025 a sobrevida mediana de 25 meses atingida com nivolumab em segunda linha de tratamento do CCR metastático é um marco histórico relevante.

Referência:

Motzer, RJ; Escudier, B; McDermott, DF; et al: Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma, N Engl J Med 373(19): 1803-1813, 2015