Somente Paul Cézanne consegue combinar laranjas com maças

Fleck, JF & Cardoso, PN: Conexão Anticâncer 04(12), 2018

Dados atualizados em 2018 do Global Cancer Observatory indicam que 1,03 milhões de casos novos de carcinoma gástrico (CG) são diagnosticados anualmente no mundo. Trata-se da sexta neoplasia maligna em incidência (ASR= 11.1) e quinta em mortalidade (ASR= 8.2). Estes índices são expressivamente magnificados ao incluir o carcinoma da junção esofagogástrica (JEG) no mesmo perfil de comportamento biológico e decisão terapêutica. No mundo ocidental a maior parte dos casos de CG e JEG é diagnosticada em fase localmente avançada ou metastática, com uma expectativa de sobrevida mediana variando entre 10 e 12 meses. O tratamento é sustentado por quimioterapia combinada composta predominantemente por fluoropirimidinas + cisplatina. Estudos do final da primeira década do século XXI indicam que 7 a 34% dos pacientes com carcinoma gástrico apresentam amplificação gênica para o epidermal growth factor receptor 2 (Her2). Esta constatação gerou a uma hipótese alternativa de que a incorporação de trastuzumab Ã  quimioterapia de pacientes com carcinoma gástrico Her-2 positivos pudesse impactar no seu prognóstico. 

Em agosto de 2010, a revista Lancet publica on line os resultados do estudo denominado ToGA (Trastuzumab for Gastric Cancer).Trata-se de um estudo multicêntrico prospectivo e aleatório de fase III, no qual 594 pacientes com CG ou JEG localmente avançados ou metastáticos e Her2 positivos foram distribuídos aleatoriamente na proporção de 1:1 para um braço controle constituído por quimioterapia exclusiva versus um braço teste formado pela associação de quimioterapia + trastuzumab. A sobrevida mediana no grupo teste foi de 13.8 meses e de 11.1 meses no grupo controle (HR 0.74 CI 0.60 – 0.91 p=0.0046), indicando benefício em desfecho duro. A análise de segurança não mostrou expressiva diferença em efeitos adversos nos dois braços de tratamento. A combinação de quimioterapia + trastuzumab passou a ser o novo standard de tratamento para pacientes com CG ou JEG Her2 positivos com doença localmente avançada ou metastática. A expressão de Her2 foi avaliada por imuno-histoquímica (IHQ) e fluorescence in-situ hybridization (FISH). Em análise exploratória pré-programada foi possível observar que pacientes com alta expressão Her2 (IHQ 2+ e FISH+ ou simplesmente IHQ 3+) tinham o benefício ampliado com o uso de trastuzumab, atingindo uma sobrevida mediana de 16 meses. Esta correlação foi sustentada por teste de interação significativo (p=0.036). Adicionalmente, o ToGA permitiu identificar que a expressão Her2 em CG e JEG não necessariamente configura piora prognóstica. Ao contrário, expressão Her2 esteve predominantemente associada ao tipo intestinal de Lauren (77% no braço teste e 74% no braço controle). Apenas 9% dos pacientes em ambos os braços do estudo foram classificados como tipo difuso de Lauren, habitualmente associado a pior prognóstico.

A despeito da importância epidemiológica, o CG e JEG continuam a ter prognóstico reservado, especialmente em sua expressão clínica mais frequente como doença localmente avançada ou metastática. Trata-se de uma doença ou doenças com elevada expressão de pleomorfismo. O ToGA representa um primeiro passo na busca por um tratamento customizado. 

 ASR = Age-standardized rate

Referência:

Yung-Jue Bang, Eric Van Cutsem, Andrea Feyereislova, et al: Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomized controlled trial, Lancet 376: 687- 97, 2010