Tratamento do câncer de mama avançado HR-positivo Her2-negativo

Desenho do estudo com população-alvo e desfecho definidos facilita a tomada de decisão

James Fleck, MD, PhD: Conexão Anticâncer 18 (03), 2022

 

A maioria das pacientes com câncer de mama avançado é diagnosticada como doença pós-menopausa, sendo predominantemente do subtipo luminal HR-positivo Her2-negativo (HR+Her2-). Historicamente, essas pacientes foram tratados com terapia endócrina, como letrozol ou fulvestrant. Recentemente, inibidores das quinases dependentes de ciclina 4 e 6 (CDK4/CDK6) têm sido usados ​​para superar a resistência endócrina no câncer de mama metastático HR+HER2-. A expressão aumentada de CDK4 tem sido associada à resistência endócrina de células do câncer de mama. Todos esses são importantes fatores prognósticos e preditivos que devem ser considerados na definição dos critérios de elegibilidade para qualquer ensaio clínico randomizado prospectivo. Três estudos prospectivos randomizados de fase III foram publicados avaliando o impacto da adição de inibidores de CDK4/CDK6 aos tratamentos endócrinos paliativos de primeira linha em pacientes com câncer de mama avançado HR+Her2- na pós-menopausa. Os dados, apresentados na tabela 1, revelaram aumento da sobrevida livre de progressão com terapia combinada, quando comparada ao tratamento endócrino isolado. No entanto, a maioria desses pacientes expressa doença pouco agressiva, necessitando de um seguimento mais longo para avaliar o impacto na sobrevida global.

Em 10 de março de 2022, o New England Journal of Medicine publicou resultados maduros do estudo prospectivo randomizado MONALEESA-2, após um acompanhamento mediano de 6,6 anos. O tratamento de primeira linha de mulheres pós-menopáusicas HR+Her2- com letrozol + ribociclib resultou em benefício significativo na sobrevida global, quando comparado ao letrozol + placebo. Esta é a primeiro estudo prospectivo randomizado que mostra um benefício em sobrevida global para esta população específica de mulheres pós-menopausa submetidas a tratamento de primeira linha. O aumento da sobrevida global já havia sido descrito com terapia endócrina + inibidores de CDK4/CDK6 em outros cenários, conforme mostrado na tabela 2. Por exemplo, MONALEESA-7 mostrou benefício em sobrevida global com terapia combinada de primeira linha, mas incluiu mulheres pré-menopáusicas e pós-menopáusicas, o que resulta em uma limitação natural na análise de subgrupos. MONALEESA-3, usando fulvestranto + ribociclib, abordou os tratamentos de primeira e segunda linha, criando um impasse na tomada de decisão sobre qual estratégia foi responsável pelos resultados positivos. Esse impasse é ainda maior no MONARCH-2, uma vez que incluiu pacientes em qualquer estado menopausal recebendo tratamento combinado (fulvestranto e abemaciclib) tanto em primeira como em segunda linha. Limitações metodológicas surgem como consequência de critérios de inclusão amplos ou dupla intenção de tratamento (primeira e segunda linha).


Em conclusão, dois ensaios prospectivos randomizados já publicaram resultados maduros, mostrando benefício da abordagem combinada (terapia endócrina + inibidores de CDK4/CK6) em populações específicas. Esses estudos são muito úteis para a tomada de decisões em oncologia clínica. O estudo prospectivo randomizado PALOMA-3 é bastante assertivo, pois a combinação de fulvestranto + palbociclib revelou um aumento significativo da sobrevida global, quando a abordagem combinada é utilizada em segunda linha no tratamento de pacientes com câncer de mama avançado HR+Her2-, diagnosticados na pós-menopausa. Resultados maduros do estudo prospectivo randomizado MONALEESA-2 também definiram letrozol + ribociclib como o novo tratamento padrão de primeira linha para mulheres com câncer de mama avançado HR+Her2- pós-menopáusicas.

 

Referências:

1.     Gabriel N. Hortobagyi, Salomon M. Stemmer, Howard A. Burris, et al: Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer, N Engl J Med 386: 942-50, 2022

2.     S.-A. Im, Y.-S. Lu, A. Bardia, et al: Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer, N Engl J Med 381: 307-316, 2019

3.     Richard S. Finn, Miguel Martin, Hope S. Rugo, et al: Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer, N Engl J Med 375:1925-36, 2016

4.     Stephen Johnston, Joyce O’Shaughnessy, Miguel Martin, et al: Abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer: MONARCH 3 updated results in prognostic subgroups, Breast Cancer 7:80, 2021

5.     Dennis J. Slamon, Patrick Neven, Stephen Chia, et al: Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer, N Engl J Med 382:514-24, 2020

6.     Jason Harris: Palbociclib Plus Fulvestrant Combo Maintains Long-Term OS Benefit, ASCO Annual Meeting – Breast cancer, June 5, 2021

7.     George W. Sledge, Jr., Masakazu Toi, Patrick Neven, et al: MONARCH 2: Abemaciclib in Combination with Fulvestrant in Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy, J Clin Oncol 35:2875-2884, 2017