Desenho do estudo com população-alvo e desfecho definidos facilita a tomada de decisão
James Fleck, MD, PhD: Conexão Anticâncer 18 (03), 2022
A maioria das pacientes com câncer de mama avançado é diagnosticada como doença pós-menopausa, sendo predominantemente do subtipo luminal HR-positivo Her2-negativo (HR+Her2-). Historicamente, essas pacientes foram tratados com terapia endócrina, como letrozol ou fulvestrant. Recentemente, inibidores das quinases dependentes de ciclina 4 e 6 (CDK4/CDK6) têm sido usados para superar a resistência endócrina no câncer de mama metastático HR+HER2-. A expressão aumentada de CDK4 tem sido associada à resistência endócrina de células do câncer de mama. Todos esses são importantes fatores prognósticos e preditivos que devem ser considerados na definição dos critérios de elegibilidade para qualquer ensaio clínico randomizado prospectivo. Três estudos prospectivos randomizados de fase III foram publicados avaliando o impacto da adição de inibidores de CDK4/CDK6 aos tratamentos endócrinos paliativos de primeira linha em pacientes com câncer de mama avançado HR+Her2- na pós-menopausa. Os dados, apresentados na tabela 1, revelaram aumento da sobrevida livre de progressão com terapia combinada, quando comparada ao tratamento endócrino isolado. No entanto, a maioria desses pacientes expressa doença pouco agressiva, necessitando de um seguimento mais longo para avaliar o impacto na sobrevida global.
Em 10 de março de 2022, o New England Journal of Medicine publicou resultados maduros do estudo prospectivo randomizado MONALEESA-2, após um acompanhamento mediano de 6,6 anos. O tratamento de primeira linha de mulheres pós-menopáusicas HR+Her2- com letrozol + ribociclib resultou em benefício significativo na sobrevida global, quando comparado ao letrozol + placebo. Esta é a primeiro estudo prospectivo randomizado que mostra um benefício em sobrevida global para esta população específica de mulheres pós-menopausa submetidas a tratamento de primeira linha. O aumento da sobrevida global já havia sido descrito com terapia endócrina + inibidores de CDK4/CDK6 em outros cenários, conforme mostrado na tabela 2. Por exemplo, MONALEESA-7 mostrou benefício em sobrevida global com terapia combinada de primeira linha, mas incluiu mulheres pré-menopáusicas e pós-menopáusicas, o que resulta em uma limitação natural na análise de subgrupos. MONALEESA-3, usando fulvestranto + ribociclib, abordou os tratamentos de primeira e segunda linha, criando um impasse na tomada de decisão sobre qual estratégia foi responsável pelos resultados positivos. Esse impasse é ainda maior no MONARCH-2, uma vez que incluiu pacientes em qualquer estado menopausal recebendo tratamento combinado (fulvestranto e abemaciclib) tanto em primeira como em segunda linha. Limitações metodológicas surgem como consequência de critérios de inclusão amplos ou dupla intenção de tratamento (primeira e segunda linha).
Em conclusão, dois ensaios prospectivos randomizados já publicaram resultados maduros, mostrando benefício da abordagem combinada (terapia endócrina + inibidores de CDK4/CK6) em populações específicas. Esses estudos são muito úteis para a tomada de decisões em oncologia clínica. O estudo prospectivo randomizado PALOMA-3 é bastante assertivo, pois a combinação de fulvestranto + palbociclib revelou um aumento significativo da sobrevida global, quando a abordagem combinada é utilizada em segunda linha no tratamento de pacientes com câncer de mama avançado HR+Her2-, diagnosticados na pós-menopausa. Resultados maduros do estudo prospectivo randomizado MONALEESA-2 também definiram letrozol + ribociclib como o novo tratamento padrão de primeira linha para mulheres com câncer de mama avançado HR+Her2- pós-menopáusicas.
Referências:
1. Gabriel N. Hortobagyi, Salomon M. Stemmer, Howard A. Burris, et al: Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer, N Engl J Med 386: 942-50, 2022
2. S.-A. Im, Y.-S. Lu, A. Bardia, et al: Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer, N Engl J Med 381: 307-316, 2019
3. Richard S. Finn, Miguel Martin, Hope S. Rugo, et al: Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer, N Engl J Med 375:1925-36, 2016
4. Stephen Johnston, Joyce O’Shaughnessy, Miguel Martin, et al: Abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer: MONARCH 3 updated results in prognostic subgroups, Breast Cancer 7:80, 2021
5. Dennis J. Slamon, Patrick Neven, Stephen Chia, et al: Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer, N Engl J Med 382:514-24, 2020
6. Jason Harris: Palbociclib Plus Fulvestrant Combo Maintains Long-Term OS Benefit, ASCO Annual Meeting – Breast cancer, June 5, 2021
7. George W. Sledge, Jr., Masakazu Toi, Patrick Neven, et al: MONARCH 2: Abemaciclib in Combination with Fulvestrant in Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy, J Clin Oncol 35:2875-2884, 2017
8. Photo by Glen Carrie on Unsplash
O texto ilustra como estudos bem desenhados com uma população-alvo definida pode ajudar a orientar a tomada de decisões, fornecendo recomendações claras aos profissionais com base nos resultados. No caso, os ensaios clínicos analisados mudaram paradigmas no tratamento endócrino paliativo de primeira linha para câncer de mama avançado HR+HER2-, por meio do uso de inibidores de CDK4/CDK6, trazendo grandes benefícios às pacientes. Assim, percebemos que o rigor metodológico na pesquisa clínica existe por um motivo: para garantir que, de fato, os resultados encontrados nos estudos impliquem melhorias significativas na saúde da população.
O artigo em questão mostra evidências sólidas que a abordagem combinada o uso de inibidores das quinases dependentes de ciclina 4 e 6 (CDK4/CDK6) em combinação com terapia endócrina para o tratamento do câncer de mama avançado HR+HER2- na pós-menopausa possui benefícios. Além disso, é válido enfatizar que o artigo mostra que os estudos que foram avaliados demonstraram um aumento na sobrevida livre de progressão com a terapia combinada em comparação com o tratamento endócrino isolado. De fato, um efeito positivo é que esses avanços contribuem para novos padrões de tratamento, o que amplia as opções para o manejo clínico e as possibilidades de tratamento sob a ótica de cada paciente contribuindo para oferecer a melhor terapia.
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