Mais um modelo de avanço associado à medicina personalizada

Brondani, G & Fleck, JF: Conexão Anticâncer 31(08), 2018 

Recentemente, foi identificado no carcinoma brônquico não de pequenas células (CBNPC) uma alteração genômica caracterizada por inversão no cromossoma 2, justapondo e fusionando os genes EML4 (echinoderm microtubule-associated protein-like 4) e ALK (anaplastic lymphoma kinase) com consequente oncogênese. Embora ocorra em apenas 5% dos CBNPC, esta alteração deve ser buscada, pois configura uma expressão fenotípica associada a maior especificidade terapêutica. Pacientes EML4-ALK positivos são mais jovens, não-fumantes e expressam um adenocarcinoma com maior probabilidade de metastatização para o sistema nervoso central (SNC). Em 2014, um estudo publicado no New England Journal of Medicine sob o acrônimo PROFILE1014 mostrou que um inibidor da tirosina quinase (TKI) denominado crizotinib era superior ao dublet de quimioterapia (platina + pemetrexed) no tratamento do CBNPC EML4-ALK positivo avançado, passando a constituir um novo standard na intervenção em primeira linha. Este foi um marco histórico na medicina personalizada ao estender para 10.9 meses a mediana de sobrevida livre de progressão (SLP) neste grupo específico de pacientes com CBNPC. No entanto, a baixa penetração de crizotinib no SNC, associada a resistência celular limitava sua ação em um importante e característico sítio de metastatização do CBNPC EML4-ALK positivo. 

Em 2017, o New England Journal of Medicine publica os resultados de um estudo prospectivo e aleatório de fase III (ALEX TRIAL) testando um novo TKI (alectinib) no cenário do CBNPC EML4-ALK positivo avançado. O alectinib ultrapassa a barreira hemato-encefálica (BHE) e não é substrato para glicoproteína-P, uma molécula associada a resistência por efluxo do fármaco na BHE. Com este racional mais robusto, 303 pacientes com CBNPC EML4-ALK positivos avançados são distribuídos aleatoriamente para tratamento com alectinib 600 mg BID (braço teste) x crizotinib 250 mg BID (braço controle). O desfecho primário foi a SLP, acompanhada de revisão por comitê independente. Secundariamente, foram avaliados o tempo para progressão em SNC, a taxa de resposta e a sobrevida global. Em um ano de acompanhamento a SLP foi de 68.4% no braço teste versus 48.7% no braço controle (HR 0.47, IC 95%, 0.34 a 0.65, P < 0.001). Alectinib reduziu em 53% o risco de doença progressiva ou morte em pacientes com CBNPC EML4-ALK. Adicionalmente, alectinib proporcionou uma expressiva redução na progressão da doença no SNC (12%) ao ser comparado com aquela observada no braço controle com crizotinib (45%). O perfil de toxicidade também foi favorável ao braço tratado com alectinib. Embora os resultados ainda sejam preliminares, existe uma tendência a favorecer o uso rotineiro de alectinib no tratamento em primeira linha de pacientes com CBNPC EML4-ALK positivos. Além da eficácia demostrada na redução da progressão metastática no SNC, a mediana de SLP, ainda não foi alcançada, mas já supera os 20 meses. A progressiva sustentação genômica para alvos biológicos poderão conduzir o CBNPC EML4-ALK positivo avançado a uma condição semelhante aquela observada em doenças crônicas.

Referências:

Solomon BJ, Mok T, Kim D-W, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med371:2167-77, 2014

Solange Peters, D. Ross Camidge, Alice T. Shaw, et al: Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer, N Engl J Med377:829-38, 2017