Avanços sustentados pela classificação molecular em um universo a ser desvendado

Fleck, JF: Conexão Anticâncer 22(07), 2019 

Apesar de infrequentes na população geral, os tumores malignos do sistema nervosa central (SNC) contribuíram, no ano de 2018, para uma incidência mundial de aproximadamente 300 mil casos (ASR = 3.5), reportados pela International Agency for Research on Cancer (IARC). Trata-se de um grupo de neoplasias com comportamento biológico muito heterogêneo, cujo prognóstico está associado às variáveis na expressão fenotípica morfológica e molecular. No mundo, ocupam o segundo lugar em incidência e mortalidade por câncer em pacientes abaixo de 20 anos. Nesta mesma faixa etária, dados publicados em 2019 pela American Cancer Society mostram os tumores do SNC liderando a mortalidade por câncer nos Estados Unidos da América. Em idades mais avançadas, especialmente após os 40 anos, os tumores do SNC vão se tornando menos frequentes, porém com expressão biológica mais agressiva, incluindo os gliomas anaplásicos e os glioblastomas. Um estudo clássico prospectivo de fase III, conduzido pela EORTC e publicado em 2005 pelo New England Journal of Medicine, demostrou benefício em sobrevida quando o tratamento do glioblastoma com radioterapia (RT) era acrescido de temozolomida em concomitância e adjuvância. Paralelamente, foi constatado que uma interferência epigenética causando metilação do promotor do gene MGMT (O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase) estava associada a um melhor prognóstico. No recente algoritmo diagnóstico e prognóstico proposto pela Organização Mundial da Saúde, os dados morfológicos são acrescidos da avaliação de mutação para IDH (isocitrate dehydrogenase) e testados para a deleção combinada 1p/19q. Gliomas IDH-wild type e que não expressam a deleção combinada p1/19q tendem a ter pior prognóstico, aproximando-se do glioblastoma em sua expressão clínica. Consequentemente, surge o CATNON trial, um estudo também conduzido pela EORTC com o objetivo de testar o benefício do uso de temozolomida concomitante e adjuvante em pacientes com gliomas anaplásicos e destituídos da deleção combinada p1/19q. Trata-se de um estudo fatorial 2 x 2, incluindo pacientes com gliomas anaplásicos destituídos da deleção combinada p1/19q e distribuídos aleatoriamente em quatro braços (1:1:1:1) conforme representado abaixo:

A primeira análise interina após follow-up mediano de 27 meses foi publicada no Lancet em outubro de 2017, permitindo rejeitar a hipótese de nulidade e revelando benefício no uso de temozolomida adjuvante em gliomas anaplásicos e destituídos da deleção combinada p1/19q. A sobrevida livre de progressão foi de foi de 19 meses nos braços sem temozolomida adjuvante e de 42.8 meses nos braços com temozolomida adjuvante. A sobrevida em 5 anos foi respectivamente 55.9% e 44.1% nos braços com e sem temozolomida adjuvante (P = 0.0014). A estratificação revelou a idade (≤ 50 anos), o PS e a metilação do promotor do gene MGMT como fatores preditivos. A segunda análise interina foi apresentada em junho de 2019, no recente ASCO Annual Meeting in Chicago, USA após um follow-up mediano de 56 meses. Ao avaliar indiscriminadamente todos os pacientes, não foi possível mostrar benefício em sobrevida com o uso de temozolomida concomitante à RT. Todavia, nos pacientes que expressavam a mutação para aisocitrate dehydrogenase (IDH-mutation), revelou-se uma tendência favorável ao tratamento concomitante RT + temozolomida. Adicionalmente, observou-se que o potencial benefício observado com o uso de temozolomida adjuvante restringia-se ao grupo de pacientes com IDH-mutation (HR = 0.67 P = 0.06), portanto não se mantendo no fenótipo IDH-wild type (P = 0.19). A maturação dos resultados do CATNON Trial ratifica e amplifica a heterogeneidade observada em tumores primários SNC e a necessidade de avanço adicional na sua classificação molecular, visando maior uniformidade na inclusão de pacientes em futuros estudos clínicos.  

ASR = Age Standardized Rate; EORTC = European Organization for Research and Treatment of Cancer; PS = Performance Status

References:

Martin J van den Bent, Brigitta Baumert, Sara C Erridge, et al: Interim results from the CATNON trial (EORTC study 26053-22054) of treatment with concurrent and adjuvant temozolomide for 1p/19q non-co-deleted anaplastic glioma: a phase 3, randomised, open-label intergroup study, Lancet390(10103): 1645–1653, 2017 

Martin J. Van Den Bent, Sara Erridge, et al.: Second interim and first molecular analysis of the EORTC randomized phase III intergroup CATNON trial on concurrent and adjuvant temozolomide in anaplastic glioma without 1p/19q codeletion, J Clin OncolAbstract 2000, 2019.