Inibição de CDK-4 / CDK-6
James Fleck, MD, PhD: Conexão Anticâncer 23 (04), 2021
A tomada de decisão no tratamento do câncer de mama avançado depende da classificação molecular. A maioria dos pacientes são subtipos luminais, expressando um agrupamento de genes associados a células positivas para receptor de estrogênio (RE +). Na prática clínica, os pacientes RE + são tratados com terapia anti-hormonal de primeira linha, usando tamoxifeno ou inibidores da aromatase. No entanto, frequentemente ocorre resistência à terapia endócrina, a qual pode ser revertida com fulvestranto, promovendo infrarregulação seletiva do receptor de estrogênio. Infelizmente, a tentativa de resgate com fulvestranto é temporária e a maioria dos pacientes apresenta doença recorrente após um ano de acompanhamento. Nos últimos cinco anos, o abemaciclib vem sendo usado em combinação com o fulvestranto para melhorar a sobrevida livre de progressão do câncer de mama avançado ER + / Her-2 negativo com resistência endócrina.
O ciclo celular é um processo progressivo que regula e qualifica a proliferação celular. O processo de divisão celular ocorre na fase M, mas a maior parte da vida celular ocorre na interfase. Durante a interfase, existe intensa atividade metabólica que prepara e regula a divisão celular, sendo controlada principalmente pelas ciclinas. As ciclinas formam heterodímeros com subunidades da quinase dependente da ciclina (CDK). Esses processos de ligação regulam a progressão através das quatro fases do ciclo celular denominadas G1 (Gap 1), S (Síntese), G2 (Gap 2) e M (Mitose). Durante a primeira fase Gap (G1), a célula produz enzimas necessárias para a divisão celular. Na fase de síntese (S), o DNA celular é replicado. Durante a segunda fase Gap (G2), a célula continua a crescer e a preparar a mitose. Em ambas as fases (G1 e G2) existem checkpoints que garantem que a célula esteja bem preparada para a divisão. Normalmente, a proliferação celular é interrompida pela detecção de qualquer dano no DNA. Foram identificados nove CDKs que podem ser ativados por ciclinas. Também foram identificados fatores de transcrição (TF) encontrados em eucariotos superiores. Os fatores de transcrição E2F ligam-se à proteína de supressão tumoral do retinoblastoma (Rb), evitando a ativação de genes necessários para a proliferação celular. A fosforilação de Rb por dímeros de CDK (ciclina-A + CDK4 / 6 e ciclina-E + CDK2) libera proteínas E2F permitindo a proliferação celular na fase G1 tardia. O abemaciclib é um inibidor de CDK (CDK4 e CDK6) no ciclo celular, indiretamente inibindo a fosforilação da proteína do retinoblastoma (Rb) no início do G1. A inibição da fosforilação de Rb impede a transição de fase G1-S mediada por CDK, bloqueando o ciclo celular na fase G1, suprimindo a síntese de DNA e interrompendo a proliferação de células do câncer de mama. A figura abaixo representa as quatro fases do ciclo celular e o mecanismo de ação do abemaciclib.
O uso de abemaciclib no tratamento do câncer de mama avançado ER + Her2-negativo com resistência endócrina foi avaliado em um estudo prospectivo, duplo-cego e randomizado (MONARCH 2). A primeira análise provisória, publicada no Journal of Clinical Oncology em 2017, mostrou uma melhora significativa na sobrevida livre de progressão, favorecendo o uso combinado de abemaciclib + fulvestrant sobre placebo + fulvestrant (HR = 0,55, P <0,001). A revista JAMA Oncology publicou recentemente uma análise de sobrevida global (SG) após um acompanhamento médio de 47,7 meses. A SG mediana foi de 46,7 meses no braço com abemaciclib versus 37,3 meses no braço com placebo (HR = 0,76, P = 0,01), o que correspondeu a um aumento de 9,4 meses na SG mediana de pacientes com câncer de mama avançado ER+, Her2-negativo que apresentavam resistência endócrina. Na análise de subgrupos, o maior impacto ocorreu em pacientes com fatores de mau prognóstico, como resistência endócrina primária e metástases viscerais, retardando a necessidade de quimioterapia.
Referências:
1. C Giacinti and A Giordano: RB and cell cycle progression, Oncogene 25: 5220–5227, 2006
2. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al: MONARCH 2: Abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2- advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-2884.
3. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al: The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer that Progressed on Endocrine Therapy—MONARCH 2 A Randomized Clinical Trial
4. Photo by Zach Lucero on Unsplash
O câncer de mama é o segundo câncer mais incidente entre as mulheres no Brasil, excluindo o câncer de pele não melanoma. Além disso, ele também é a principal causa de morte por câncer na população feminina no Brasil (INCA, 2019). Dentre os subtipos de câncer de mama, os luminais são os mais comuns, conforme cita o texto acima, e também são os de melhor prognóstico. Como esses tumores são alimentados por hormônios, o bloqueio hormonal é a alternativa mais óbvia para o seu tratamento. Entretanto, a resposta individual ao tratamento nem sempre é a esperada. Por isso, é justo que drogas potencialmente mais eficientes, como o abemaciclib, sejam estudadas a fundo para a uma melhor sobrevida às pacientes.
Esse artigo é muito interessante! Apresenta uma terapias-alvo muito eficaz quando os fármacos e primeira linha falham via resistência hormonal. Por isso, pensa-se no uso de associações medicamentosas como o fulvestranto+ abemaciclib, quando associados, conforme o estudo MONARCH 2, demonstrou a redução do tumor. Penso que as terapias-alvos irão evoluir, algo próximo do que há no uso de antimicrobianos, por exemplo o amoxicilina+clavulanato de potássio, que protege a amoxicilina da degradação das enzimas betalactamases. Enfim, acredito que a chave para novas terapias do câncer sejam essas associações positivas e que tem como alvo sempre melhora na qualidade de vida.
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