Estratégia de bloqueio duplo do Her-2 no tratamento curativo do câncer de mama 

James Fleck, MD, PhD: Conexão Anticâncer 17 (03), 2021

Atualmente, o câncer de mama é responsável por uma incidência global de 2,26 milhões. A mama é o principal órgão de localização para tumores malignos (ASR = 47,8). A superexpressão do receptor HER-2 é observada em 15 a 20% de todas as pacientes com câncer de mama (HER-2 positivo). O bloqueio do HER-2 tem sido usado com sucesso no tratamento de câncer de mama HER-2 positivo tanto em estágio avançado como inicial. A família HER-2 é inclui quatro receptores transmembrana (HER-1, HER-2, HER-3 e HER-4). Cada receptor HER é composto por um domínio extracelular, um segmento helicoidal transmembrana e o domínio intracelular da proteína tirosina quinase. O componente extracelular do receptor HER tem quatro domínios (I, II, III e IV). Os domínios I e III são destinados a ligação com o ligante, enquanto os domínios II e IV se ligam um com o outro no mesmo receptor ou ao domínio II ou IV de outro receptor HER. Após a ligação dos domínios II e IV, o receptor HER sofre uma conformação espacial, expondo os domínios de ligação I e III para o ligante. A ligação ao ligante promove a proximidade dos domínios I e III e a exposição do domínio II (receptor ativado), responsável pela dimerização. A dimerização de dois receptores ativados (homodimerização ou heterodimerização) geram proximidade dos domínios da proteína tirosina quinase intracelular, resultando em fosforilação e ativação da via de sinalização a jusante, promovendo a proliferação e invasão de células tumorais. Curiosamente, HER-2 é o único membro da família HER que não se liga aos ligantes conhecidos, no entanto, é o parceiro heterodimérico preferido, o que o torna um receptor interessante para terapia-alvo.

Ativação do receptor HER e dimerização: (A) Estrutura do receptor HER: porção extracelular contendo quatro domínios (I, II, II e IV) + segmento helicoidal transmembrana + domínio intracelular da proteína tirosina quinase, (B) Conformação espacial do receptor HER , expondo os domínios de ligação I e III ao ligante, (C) Ligação do ligante, ativação do receptor HER, (D) Dimerização levando à proximidade do terminal c dos domínios da tirosina quinase após homodimerização ou heterodimerização e consequente fosforilação.

O trastuzumab foi desenvolvido pela Genentech Inc (San Francisco, CA, EUA) e aprovado pelo FDA em 1998 como um anticorpo monoclonal humanizado recombinante direcionado contra o domínio extracelular IV do receptor HER-2. Pertuzumab é um anticorpo monoclonal totalmente humanizado também descoberto e desenvolvido pela Genentech Inc (San Francisco, CA, EUA) que se liga ao domínio II do receptor HER-2, que é essencial para a dimerização. O pertuzumab foi aprovado pela primeira vez em 2012. O trastuzumab e o pertuzumab têm mecanismos de ação complementares, provocando um bloqueio duplo. O uso clínico combinado, especialmente inibindo a heterodimerização HER-2 / HER-3 induzida por ligante, evita a fosforilação da tirosina quinase e posterior ativação da via de sinalização a jusante.

Recentemente, o Journal of Clinical Oncology publicou 6 anos de acompanhamento do APHINITY Trial, que é um estudo randomizado controlado por placebo, de fase III, duplo-cego, multicêntrico, comparando dois braços de tratamento adjuvante para câncer de mama invasivo HER-2 positivo. No braço experimental, os pacientes receberam quimioterapia e um ano de trastuzumab + pertuzumab. No braço controle, os pacientes foram tratados com quimioterapia e um ano de trastuzumab + placebo. Uma análise interina anterior com um acompanhamento mediano de 45 meses já havia mostrado que o duplo bloqueio HER-2 adjuvante estava associado a uma melhora significativa na sobrevida livre de doença invasiva (SLDI) (HR = 0,81, P = 0,045). A publicação atual é uma análise interina pré-planejada com acompanhamento mediano de 74 meses. Com base na população com intenção de tratar, a SLDI aos seis anos foi de 91% para o braço combinado (trastuzumab + pertuzumab) versus 88% observado no braço de trastuzumab + placebo (HR = 0,76), correspondendo a um benefício absoluto de 2,8%. Mais impressionante foi a diferença na doença com linfonodo positivo, onde o SLDI aos seis anos atingiu 88% no braço combinado e reduziu para 83% no braço placebo (HR = 0,72), dando um benefício absoluto de 4,5%. A análise de subgrupo também demonstrou um benefício do bloqueio duplo HER-2 adjuvante na doença receptor hormonal (RH) positiva, mostrando um SLDI aos 6 anos de 91% e 88%, respectivamente, favorecendo o bloqueio duplo HER-2 versus trastuzumab + placebo, com um benefício absoluto de 3%. Ao contrário, não houve benefício na coorte de linfonodo negativo, ficando 95% dos pacientes, em ambos os braços, livres de evento aos 6 anos após a randomização. Os dados ainda são imaturos para avaliar a sobrevida global, porém o APHINITY Trial já é um jogo onde todos ganham. Em uma disputa de cara ou coroa, um lado da moeda é o benefício observado com o duplo bloqueio adjuvante em toda a população de câncer de mama precoce HER-2 positivo (benefício absoluto de 2,8%), especialmente na coorte de linfonodo positivo (benefício absoluto de 4,5%) e doença RH-positiva (benefício absoluto de 3%). Curiosamente, o outro lado da moeda não é um perdedor, pois sugere a um descalonamento de fármacos e toxicidade no tratamento câncer de mama precoce HER-2 positivo e linfonodo negativo.

Referências:

1.     Natalia V. Sergina and Mark M. Moasser: The HER family and cancer: emerging molecular mechanisms and therapeutic targets, Trends Mol Med, 13(12): 527–534, 2007

2.     Thuy Vu and Francois X. Claret: Trastuzumab: updated mechanisms of action and resistance in breast cancer, Frontiers of Oncology 2 (62), 2012

3.     M. Capelan, L. Pugliano, E. De Azambuja, at al: Pertuzumab: new hope for patients with HER2-positive breast cancer, Annals of Oncology 24: 273–282, 2013

4.     Von Minckwitz G, Procter M, De Azambuja E, et al: Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in early HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 377:122-131, 2017

5.     Daniel F. Hayes: HER2 and Breast Cancer — A Phenomenal Success Story, N Engl J Med 381: 1284 – 1286, 2019

6.     Martine Piccart, Marion Procter, Debora Fumagalli, Evandro de Azambuja, et al: HER2-Positive Breast Cancer in the APHINITY Trial: 6 Years’ Follow-Up, J Clin Oncol February 4^th, 2021