Movendo-se para o leste com risco crescente
James Fleck, MD, PhD: Conexão Anticâncer 17 (01), 2022
Em 1271, Marco Polo, seu pai e o tio, deixaram a Itália em uma jornada pela Rota da Seda. A caravana Polo começou esta jornada histórica no Acre (agora Israel) e Jerusalém, movendo-se para o leste, conforme mostrado no mapa. Em 1274, chegaram à capital da China, Dadu (atual Pequim), onde Marco Polo aprendeu a língua chinesa e conheceu Kublai Khan, desenvolvendo uma forte relação de colaboração entre as culturas oriental e ocidental. Após um período de 24 anos, Polo voltou a Veneza, tendo viajado quase 25.000 quilômetros.
O câncer gástrico é o 5º tumor maligno mais diagnosticado no mundo, atingindo 1.089.103 novos casos em 2020. A taxa de mortalidade do câncer gástrico assumiu a 4ª posição globalmente, respondendo por 768.793 óbitos em 2020 e resultando em uma taxa de letalidade de 70,6%. A epidemiologia do câncer gástrico piora à medida que avançamos para o leste. Tanto no Irã quanto no Afeganistão, o câncer gástrico é o 2º tumor maligno em incidência e o 1º em mortalidade, assumindo a uma taxa de letalidade em torno de 90%. Vamos pegar a Rota da Seda e traçar a taxa de incidência e mortalidade por câncer gástrico. Utilizaremos a taxa padronizada por idade (Age-standardized rate = ASR) para equalizar a distribuição etária, observada atualmente, em alguns dos países que compuseram a longa jornada do Polo. Na figura abaixo, há uma tendência crescente na incidência de câncer gástrico à medida que avançamos para o leste, chegando a 478.508 novos casos diagnosticados na China durante o ano de 2020. Até onde sabemos, Marco Polo não foi ao Japão, mas o câncer gástrico continua a se mover para o leste e atualmente 138.470 novos casos japoneses são diagnosticados anualmente. Juntos, China e Japão respondem por mais da metade do câncer gástrico diagnosticado em todo o mundo.
Felizmente, o Japão interrompeu algumas das tendências vistas ao longo da Rota da Seda. Apesar da alta incidência de câncer gástrico observada no Japão, um grande esforço tem sido feito no diagnóstico precoce e melhorias tanto na cirurgia quanto nos tratamentos adjuvantes, o que reduziu sensivelmente sua taxa de mortalidade (ASR = 8,2). Quando comparado aos países da Rota da Seda, o Japão reduziu a taxa de letalidade do câncer de estômago para o extraordinário valor de 33,2%, o que nunca foi alcançado em qualquer lugar do mundo oriental ou ocidental.
As diretrizes orientais para o tratamento do câncer gástrico avançado enfatizam a importância da laparoscopia pré-operatória, gastrectomia + omentectomia total + linfadenectomia D2. A Associação Japonesa de Câncer Gástrico descreveu 23 estações linfonodais distintas e define linfadenectomia D2 como compreendendo dissecção de linfonodo nas estações 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8a, 9, 11p e 12a. Em geral, uma dissecção D2 representa uma amostra de pelo menos 15 linfonodos. A formação de cirurgiões em gastrectomia D2 é a pedra angular para alcançar melhores resultados no tratamento do câncer gástrico, e uma intervenção diplomática do tipo Marco Polo deve ser implementada para estabelecer um esforço cooperativo entre cirurgiões orientais e ocidentais, visando uma padronização mundial do procedimento. A quimioterapia adjuvante também deve ser considerada como padrão no tratamento do câncer gástrico avançado, melhorando desfechos. O ACTS-GC foi um estudo prospectivo japonês em que pacientes com câncer gástrico em estágios II e III, histologicamente confirmados, foram aleatoriamente designados para serem submetidos a cirurgia + tratamento adjuvante com o derivado de fluoropirimidina S1 ou cirurgia isolada. A sobrevida global após cinco anos de acompanhamento foi de 71,7% no grupo S1 e 61,1% no grupo com cirurgia exclusiva (HR = 0,669). No entanto, S1 não é encontrado no mundo ocidental. Felizmente, o estudo sul-coreano CLASSIC também avaliou a quimioterapia adjuvante após a dissecção D2, usando capecitabina e oxaliplatina disponíveis mundialmente. Após um seguimento mediano de 62,4 meses, a sobrevida livre de doença estimada em 5 anos foi de 68% no grupo adjuvante com o dublet capecitabina e oxaliplatina versus 53% no grupo cirurgia isolada. A sobrevida global estimada em 5 anos foi de 78% no grupo com tratamento adjuvante versus 69% no grupo de observação pós-operatória (HR 0,66, P = 0,0015).
Os esforços ocidentais têm se concentrado na quimioterapia perioperatória. O FLOT4 é um estudo prospectivo randomizado alemão de fase 2/3. No estudo FLOT4, pacientes com câncer gástrico avançado, porém ressecável foram designados para três ciclos pré-operatórios e três pós-operatórios de epirrubicina, cisplatina mais infusão de fluorouracil ou capecitabina oral (ECF/ECX) como grupo controle ou quatro ciclos pré-operatórios e quatro pós-operatórios de docetaxel, oxaliplatina , leucovorina e infusão de fluorouracil (FLOT) como um grupo experimental. A sobrevida global mostrou-se aumentada no grupo FLOT (HR = 0,77). A sobrevida global mediana foi de 50 meses no braço FLOT e 35 meses no braço ECF/ECX. A maioria dos pacientes com câncer gástrico não foi tratada com dissecção D2 e o estudo também incluiu adenocarcinoma da junção gastresofágica. Embora diferentes estudos não devam ser comparados diretamente, os pacientes ocidentais com câncer gástrico parecem ter um pior resultado.
Uma avaliação abrangente das dificuldades e oportunidades para melhorar os resultados no câncer gástrico avançado deve ser buscada ao longo da Rota da Seda. Compartilhar avanços seria desejável e muito bem-vindo em todo o mundo.
Referências:
1. Fosco Maraini: Marco Polo: Italian Explorer, Britannica, January 4th, 2022
2. Global Cancer Observatory: International Agency for Cancer Research (IARC), World Health Organization (WHO), 2020
3. Japanese Gastric Cancer Association: Japanese Classification of Gastric Carcinoma: 3rd English Edition, Gastric Cancer 14: 101 – 112, 2011
4. Japanese Gastric Cancer Association: Japanese Gastric Cancer Treatment Guidelines, Gastric Cancer14: 113 – 123, 2011
5. Sasako M, Sakuramoto S, Katai, H, at al: Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer, J Clin Oncol 33: 4387 – 4393, 2011
6. Noh SH, Park SR, Yang HK, at al: Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy (CLASSIC): 5-year follow-up of an open-label, randomised phase 3 trial, Lancet Oncol 12: 1389 – 1396, 2014
7. Al-Batran S E, Homann N, Pauligk, C, et al: Perioperative chemotherapy with fluorouracil plus leucovorin, oxaliplatin and docetaxel versus fluorouracil or capecitabine plus cisplatin and epirubicin for locally advanced, resectable gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (FLOT4): a randomized phase 2/3 trial, Lancet 393: 1948 – 1957, 2019
8. Photo by Egor Myznik on Unsplash
Tendo o câncer gástrico ocupando o quarto lugar mundial em taxa de mortalidade, é essencial que dispensemos a devida atenção ao modo como a medicina no Japão está lidando com os seus casos, conseguindo reduzir substancialmente a letalidade da doença, e tornemos o processo um exemplo a ser seguido.
O câncer gástrico é um problema global crescente, e é importante atentarmos para seus padrões geográficos de incidência, prognóstico e enfrentamento da doença. Desse modo, poderemos transformar dados positivos em verdadeiros modelos para redução da mortalidade no mundo todo.
Tendo em vista o alto grau de incidência e de letalidade do câncer gástrico mundialmente, é necessário que tenhamos um olhar mais rigoroso diante de tal doença. Para isso, medidas de combate mais elaboradas e eficazes que ajudem a amenizar o problema são essenciais, a exemplo da medicina japonesa, que vem mostrando resultados positivos na redução da letalidade desse tipo de câncer.
Dada a importância do câncer gástrico no contexto global, toda a informação disponível, mesmo advinda de contextos diferentes do nosso, deve ser empregada em nossas práticas de saúde a fim de reduzir o impacto desse male sobre nossa população; sem, entretanto, ignorar as diferenças culturais e populacionais que afetam o desenvolvimento dessa doença em nossa sociedade brasileira.
É interessante observar a analogia com a viagem de Marco Polo, mostrando que há parâmetros genéticos relacionados ao desenvolvimento de câncer gástrico, assim como influência sobre a mortalidade na forma como determinado país lida com seus índices de incidência. Devido sua alta mortalidade, muito associada ao diagnóstico tardio, é evidente que esforços precisam ser feitos para buscar o diagnóstico precoce desse câncer. Além disso, é interessante observar também como são feitos os tratamentos em diferentes contextos, muito influenciados por diferentes trajetórias da Medicina. As diferenças genéticas também são o futuro dos tratamentos com alvos específicos para cada população.
Tendo como fundo a analogia à viagem de Marco Polo, é evidente que o câncer gástrico - assim como outros - se constitui como um desafio inerente à Medicina atual, sobretudo nas sociedades mais orientais. Nesse sentido, é importante entender o papel da pesquisa na melhoria dos prognósticos e desfechos de quem sofre com essa enfermidade, evidenciada nos números trazidos pelo Japão na redução de mortalidade. Com isso, é necessário que os esforços sejam mundiais e sigam em busca da mudança desse quadro, unindo as diferentes áreas da saúde numa mesma direção.
Mesmo não fazendo parte da Rota da Seda, o Japão chegou a colecionar, junto da China, mais da metade dos números de câncer de estômago diagnosticados pelo globo. Seu exemplar enfrentamento à doença nos ensina muito sobre duas ferramentas essenciais para conter o agravamento e a letalidade das neoplasias em geral: a prática de diagnósticos precoces e a importância de avanços constantes em pesquisa e melhorias tecnológicas dos tratamentos adjuvantes - como é o caso da quimioterapia perioperatória, muito estudada no mundo ocidental. Ao investir seus esforços nesses dois pilares, reduziu a taxa de letalidade dessa neoplasia a níveis jamais vistos no ocidente e no oriente.
Um fato muito interessante da Rota da Seda do Câncer Gástrico é que ela parece ser uma via de mão dupla para algumas populações e para outras não. Por exemplo, nos Estados Unidos, filhos de migrantes chineses, de maneira geral, apresentam incidência muito similar à das populações caucasianas do país, enquanto que filhos de migrantes japoneses reduzem a incidência comparado a dos pais, mas não atingem equivalência com o resto dos americanos. É intrigante pensar quanto dessa redução pode ser atribuída à mudança nos fatores genéticos, ambientais e comportamentais, e quais são as implicações desse fenômeno na prevenção desta neoplasia.
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