Não-inferioridade na redução da exposição aos bisfosfonatos
Fleck, JF & Peixoto, J: Conexão Anticâncer 18(02), 2019
A maior parte das pacientes com câncer de mama são diagnosticadas em estádios iniciais. Todavia, cerca de 20 a 30% destas pacientes vão recidivar. O osso representa o sítio mais frequente de metastatização (M1), estando envolvido em cerca de 70% dos casos recidivados. O prognóstico é melhor em situações de M1 óssea exclusiva, com uma sobrevida mediana compreendida entre 40 e 65 meses. Apesar da doença plurimetastática (associada com M1 óssea) reduzir a expectativa prognóstica em cerca de 50%, a maioria das pacientes continua sobrevivendo acima de um ano. Independente da sobrevida, diversos eventos relacionados ao esqueleto (ERE) concorrem para uma maior morbidade, incluindo fraturas, hipercalcemia maligna, compressão neural e dor intensa. Cirurgia, radioterapia paliativa e bisfosfonatos são rotineiramente empregados na redução da morbidade associada aos ERE.
O ácido zoledrônico (AZ) é um potente bisfosfonato que reduz a reabsorção óssea mediada por osteoclástos, promovendo diminuição no risco ERE. Em pacientes com câncer de mama M1 ósseo, o uso de AZ é recomendado por tempo indeterminado. A ausência na avaliação de eficácia e segurança do uso crônico de AZ após um ano conduziu ao estudo de não-inferioridade conhecido pelo acrônimo OPTIMIZE-2.
Os resultados do estudo OPTIMIZE-2 foram publicados no JAMA Oncology em janeiro de 2017. Trata-se de um estudo clínico prospectivo, aleatório, duplo-cego, multicêntrico de fase III, avaliado por intensão de tratar e por protocolo, incluindo análise de segurança. O estudo incluiu 416 mulheres (≥18 anos idade) com carcinoma de mama e metástases ósseas, previamente tratadas com 9 ou mais doses de AZ e/ou pamidronato em um período de 10 a 15 meses. O desfecho primário foi a taxa ERE (proporção de pacientes com 1 ou + ERE). Os desfechos secundários incluíram o tempo até o primeiro ERE (tERE) e a taxa de morbidade esquelética (TME). O braço controle incluiu 200 pacientes com média de idade de 59,2 anos, que receberam AZ a cada 4 semanas (AZ4) e foi comparado com o braço teste composto por 203 pacientes com média de idade de 58.6 meses, que receberam AZ a cada 12 semanas (AZ12). Após um ano de seguimento, os ERE ocorreram em 44 pacientes (22,0%) no grupo de AZ4 e 47 pacientes (23,2%) no grupo de AZ12 (P = 0,02 para não-inferioridade). O tERE e a TME não diferiram estatisticamente nos dois braços do estudo (P = 0,79 para tERE e P=0.85 para TME). Os perfis de segurança também foram semelhantes nos dois braços AZ4 e AZ12.
A não-inferioridade observada na redução do uso de bisfosfonatos em carcinoma de mama com metástases ósseas tem implicações em eficácia e segurança. Este resultado torna-se mais relevante no universo de novas possibilidades terapêutica que conduzem a doença metastática da mama à crescente cronificação.
Referência:
Gabriel N. Hortobagyi, Catherine Van Poznak, W. Graydon Harker, et al: Continued Treatment Effect of Zoledronic Acid Dosing Every 12 vs 4 Weeks in Women with Breast Cancer Metastatic to Bone The OPTIMIZE-2 Randomized Clinical Trial, JAMA Oncology, Jan 26, 2017
Esse é o tipo de câncer que mais acomete as mulheres em todo o mundo, sendo 1,38 milhões de novos casos e 458 mil mortes pela doença por ano, de acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS). Devido à importância dessa doença e ao fato de o osso representa o sítio mais frequente de metastatização, estando envolvido em cerca de 70% dos casos recidivados, há enorme importância em estudos, principalmente nessa era de novas possibilidades terapêuticas que conduzem a doença metastática da mama à crescente cronificação. A avaliação de eficácia e segurança do uso crônico de AZ após um ano feita pelo estudo trouxe novas informações ao não mostrar diferença significativa entre os grupos, comprovando a não inferioridade na redução do uso de bisfosfonados em carcinoma de mama com metástase óssea.
Cada medicamento prescrito em doenças crônicas com grande taxa de morbidade e mortalidade deve ser cuidadosamente avaliado quanto ao seu potencial benefício/risco a longo prazo, dado que a qualidade de vida do paciente pode se relacionar, especialmente nesses casos, não somente com a doença em si, mas também com a terapêutica médica utilizada. Esse estudo, embora feito por um tempo de seguimento de apenas 1 ano em pacientes com diagnóstico prévio de doença metastática, fornece algum grau de esclarecimento após comprovação de não inferioridade quanto à redução do uso de bifosfonatos nesse período, agregando maior grau de evidência ao tratamento de pacientes acometidas por essa doença tão incidente e, assim, aprimorando o acompanhamento médico a longo prazo.
O ácido zoledrônico, um potente bifosfonato, é comumente administrado em pacientes com metástases ósseas para reduzir o risco de eventos relacionados ao esqueleto (SREs). No entanto, houve preocupações quanto à sua administração mensal a longo prazo. A importância do estudo surge, pois o ácido zoledrônico reduz a incidência de eventos relacionados ao esqueleto e dor em pacientes com metástases ósseas, mas o intervalo de dosagem ideal para o ácido zoledrônico é incerto. Sendo assim, de acordo com os desfechos do estudo, não houve qualquer diferença entre os esquemas mensal e trimestral. Nesse contexto, os resultados desse estudo podem ter uma influência substancial na prática clínica atual para o tratamento de pacientes com metástase óssea por câncer de mama.
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