Avançando na Medicina Personalizada    

Guiar, P & Fleck, JF: Conexão Anticâncer 21(08), 2017

GISTs (Gastrointestinal Stromal Tumors) são neoplasias mesenquimais raras correspondendo a menos de 1% dos tumores do tubo digestivo. São encontrados, predominantemente, no estômago e intestino delgado e sua importância está relacionada a expressão de mutações. Cerca de 80% apresenta mutação no gene que codifica o receptor KIT, enquanto 5 a 10% revela mutação no gene que codifica um outro receptor, o PDGFRA (Platelet-derived Growth Factor Receptor Alfa). Ambas as mutações resultam em aumento na atividade da tirosina quinase, uma importante proteína reguladora da transdução de sinal proliferativo celular no tumor.

O início do século XXI testemunhou os primeiros estudos utilizando análise genética tumoral para identificar sítios específicos de mutação nos genes KIT (exon 9 e 11) e PDGFRA capazes de antecipar resposta a uma droga de alvo-biológico que inibisse a atividade da tirosina quinase (TKI). Surgia o primeiro tratamento medicamentoso eficaz para GIST com imatinib.

Desde o início, houve dúvida quanto a dose de 400 mg ou 800 mg, dando origem a estudos conhecidos como twin trials no início dos anos 2000. Para ajudar no esclarecimento desta questão, o Journal of Clinical Oncology publica, em maio de 2017, um estudo cooperativo inter-grupo de fase III com mais de 10 anos de acompanhamento envolvendo pacientes com GIST inoperáveis ou metastáticos, tratados aleatoriamente com 400 mg ou 800 mg diários de imatinib até a progressão.

O estudo revelou não haver diferença significativa na sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG) observadas nos pacientes tratados com as duas doses de imatinib empregadas. Foi possível confirmar o valor preditivo da mutação KIT para SLP (p=0.01). Em análise univariada, pacientes que expressavam a mutação KIT no exon 9 pareceram se beneficiar da dose maior (800 mg) de imatinib.  Na análise multivariada foi possível ratificar como fatores prognósticos a idade (menor do que 60 anos), o desempenho (ECOG menor do que 1), o tamanho da lesão e a mutação KIT no exon 11. Deve ser lembrado que o crossover era permitido no braço com dose menor de imatinib. O baixo índice de manutenção de remissão ao término do seguimento no estudo inter-grupo (6%) evidencia a resistência ao imatinib,frequentemente tratada com outros TKIs (sunitinib e regorafenib). Todavia, existe instabilidade genômica similar aquela observada na descrição original da mutação c-KIT e novas alternativas devem ser buscadas.

Trata-se de um estudo de longo prazo que  busca sustentar decisões em medicina personalizada.

Referência:

Casali, PG; Zalcberg, J; Cesne, AL: Ten-Year Progression-Free and Overall Survival in Patients With Unresectable or Metastatic GI Stromal Tumors: Long-Term Analysis of the European Organization for Research and Treatment of Cancer, Italian Sarcoma Group, and Australasian Gastrointestinal Trials Group Intergroup Phase III Randomized Trial on Imatinib at Two Dose Levels, J. Clin Oncol 35(15): 1713-1720, 2017