Medicina personalizada conduzindo a informatização terapêutica
Cardoso, PN & Fleck, JF: Conexão Anticâncer 13(08), 2018
O câncer de cólon e reto (CCR) é a terceira neoplasia maligna mais frequente no mundo, contribuindo para 1,3 milhões de casos novos anuais. A maior taxa de incidência é observada em países industrializados, tais como EUA, Canada, Austrália, Nova Zelândia, Japão e países da Europa Ocidental. No Brasil, há grande variação regional, observando-se maior taxa de incidência nas Regiões Sul, Sudeste e Centro-Oeste. O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que no ano de 2018 serão diagnosticados cerca de 36.360 novos casos, sendo 17.380 em homens e 18.980 em mulheres. A despeito dos avanços em diagnóstico precoce, cerca de 20% dos pacientes com CCR são ab initio irressecáveis e/ou diagnosticados como doença metastática múltipla (CCRm). Este percentual é magnificado por um número variável de pacientes que recidivam após tratamento com intensão curativa, evoluindo para CCRm. Neste cenário, o tratamento é sistêmico e paliativo.
Até o início dos anos 90, o fluorouracil era a única droga utilizada no tratamento do CCRm. O uso de agentes moduladores (leucovorin) e otimização de princípios farmacocinéticos (infusão contínua) foram progressivamente aumentando a sobrevida mediana de 12 meses para 15 meses. No início do século XXI, o advento de novas drogas (oxaliplatina e irinotecan) permitiu atingir uma mediana de sobrevida de 20 meses. Mais recentemente, o reconhecimento de variáveis múltiplas de expressão fenotípica (mutação RAS/BRAF) associadas à lateralidade e a ação de drogas com alvo biológico atuando sobre o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou sobre a expressão do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) tem conduzido a um expressivo aumento da sobrevida mediana, levando o CCRm a uma condição de doença crônica, com mediana de sobrevida aproximada de três anos.
Atualmente, um raciocínio estruturado de medicina personalizada permite desenvolver algoritmos para decisão terapêutica, incluindo nove classes diferentes de drogas com eficácia demonstrada na atividade antitumoral. Expressão fenotípica distinta associada à lateralidade remonta às diferenças no desenvolvimento embrionário do cólon. Dados de metanálise sustentam que tumores do cólon esquerdo com expressão RAS/BRAF wild type sejam preferencialmente tratados em primeira linha com quimioterapia associada a cetuximab ou a panitumumab (anticorpos monoclonais que atuam sobre EGFR). Porém, este benefício não foi demonstrado para tumores RAS/BRAF wild type do cólon direito, onde o tratamento de primeira linha com quimioterapia deve preferencialmente ser associado com bevacizumab, revelando maior benefício na interferência com VEGF. A presença de mutação RAS confere resistência a terapia anti-EGFR. Adicionalmente, mesmo na condição RAS wild type, a mutação BRAF/ V600E costuma conferir resistência ao uso da medicação anti-EGFR. Neste cenário um inibidor BRAF (vemurafenib ou encorafenib) pode reverter o processo e assegurar resposta. Aquisições recentes com inibidores de checkpoint imunológico anti-PD1 (nivolumab ou pembrolizumab) tem conduzido a um benefício potencial em pacientes com CCRm refratários com alta instabilidade de microssatélites ou deficiência no mismatch repair (dMMR), ampliando possibilidades terapêuticas. A complexidade no processo decisório irá requerer, em curto espaço de tempo, o uso de programas individualizados e informatizados na programação terapêutica do CCRm, agilizando a integração de variáveis múltiplas.
Referências:
Alan P. Venook, Donna Niedzwiecki, Heinz-Josef Lenz, et al: Effect of First-Line Chemotherapy Combined With Cetuximab or Bevacizumab on Overall Survival in Patients With KRAS Wild-Type Advanced or Metastatic Colorectal Cancer: A Randomized Clinical Trial, JAMA317(23):2392-2401, 2017
Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Modest DP, Heinemann V, et al.: The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of first-line clinical trials, Eur J Cancer70:87, 2017
Sendo uma doença de grande paradigma, o câncer é ainda mais temido quando associado com a palavra metástase. Frequentemente é associado com a cura impossível. O tratamento está sendo ampliado ao longo dos anos, tendo uma rápida curva de ascensão desde os anos 90. De 15 meses de sobrevida junto ao fluorouracil, evoluímos para drogas-alvo que permitem uma sobrevida de até 3 anos com a doença. Ainda não é a cura, mas não é a morte iminente.
Grande número de pacientes recidivam após o tratamento evoluindo para CCRm, mas parte significante dos que evoluem com metástases podem atingir a cura. Nos anos 90, o fluorouracil era a única droga utilizada. Com os avanços terapêuticos outros fármacos surgiram e o reconhecimento de múltiplas variáveis de expressão fenotípica (mutação RAS/BRAF) associadas à lateralidade e a ação de drogas com alvo biológico atuando sobre o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) ou sobre a expressão do fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) tem contribuído para melhor resposta e consequente aumento da sobrevida dos pacientes.
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