O início de uma nova era
Fleck, JF: Conexão Anticâncer 12(01), 2020
Dados epidemiológicos da American Cancer Society reportados até 2016 revelaram uma decepcionante taxa de sobrevida global para pacientes diagnosticados com câncer de pulmão. Aos cinco anos de acompanhamento apenas 19% da totalidade dos pacientes estavam vivos. Nos pacientes diagnosticados com doença metastática esta taxa caia para o valor inaceitável de apenas 5%.
Atualmente, a discriminação molecular do câncer de pulmão não de células pequenas (CPNPC) contempla maior especificidade terapêutica. A mutação EGFR (epidermal growth factor receptor), a translocação ALK (anaplastic lymphoma kinase) e a expressão de PD-L1 (programmed-death ligand-1) quantificado por validadas técnicas de TPS (tumor proportion score) já foram identificadas como fatores prognósticos e preditivos, conduzindo a um expressivo aumento na taxa de sobrevida global do CPNPC avançado.
Uma inusitada sobrevida global mediana de 38,5 meses foi recentemente relatada em pacientes com CPNPC EGFR-mutados tratados com osimertinib, um inibidor da tirosina quinase (TKI) de terceira geração. Estes dados maduros do estudo FLAURA permitem definir um novo standard terapêutico para pacientes com CPNPC avançado expressando mutação EGFR. Embora a mutação EGFR represente apenas 15% dos casos de adenocarcinoma brônquico nos EUA, este percentual pode atingir até 65% dos casos na população asiática.
Na busca do tratamento personalizado, a translocação ALK está presente em 4% dos casos de adenocarcinoma brônquico nos EUA, também representando um importante fator preditivo. Em uma recente revisão retrospectiva conduzida pelo University of Colorado Cancer Center, o uso de inibidores-ALK no tratamento primário do CPNPC avançado (estádio IV) ALK-positivo foi associado a uma sobrevida global mediana de 6,8 anos.
Adicionalmente, os rearranjos ROS-1 e a mutação BRAF vem sendo descritos como fatores preditivos.
Felizmente, também foram relatados avanços em pacientes com CPNPC avançado que não expressam a mutação driver EGFR ou translocação ALK. Inibidores de checkpoint imunológicos têm sido associados a um aumento na taxa de resposta e na sobrevida no CPNPC avançado em tratamento de primeira linha, particularmente em pacientes que apresentam PD-L1 TPS ≥ 50%. Nesse grupo seleto de pacientes, o uso de pembrolizumab (um anticorpo monoclonal que ao se ligar ao receptor, bloqueia a interação com PD-L1 e PD-L2, restaurando a capacidade do sistema imunológico de reconhecer células tumorais) tem sido associado a uma taxa de sobrevida global em cinco anos próxima aos 30% (KEYNOTE 001).
Paralelamente, o estudo CHECKMATE 227 identificou a alta carga mutacional do tumor (TMB = Tumor mutation burden) ≥ 10 mutações / megabase como um novo fator preditivo de resposta à combinação de nivolumab (anticorpo monoclonal humanizado IgG4 anti-PD1) + ipilimumab (anticorpo monoclonal humanizado IgG1 anti-CTLA-4 ). O impacto preditivo da TMB ocorre independentemente da porcentagem de expressão de PD-L1.
Apesar dos dados imaturos, os resultados indicam um benefício potencial, usando fatores preditivos para imunoterapia mais personalizada no CPNPC.
Esforços adicionais na identificação de marcadores preditivos estão surgindo com o uso de algoritmos de machine learning aplicados aos dados do genoma tumoral fornecidos pelo The Cancer Genome Atlas.
Referências:
1. Rebecca L. Siegel, Kimberly D. Miller and Ahmedin Jemal, Cancer Statistics, 2019, Ca Cancer J Clin 69:7-34, 2019
2. S.S. Ramalingam, J. Vansteenkiste, D. Planchard, et al: Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC, N Engl J Med, Nov 21, 2019
3. Pacheco JM, Gao D, Smith D, et al: Natural History and Factors Associated with Overall Survival in Stage IV ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer, J Thorac Oncol 14 (4): 671-700, 2019
4. Edward B. Garon, Matthew D. Hellmann, Mayier A Rizve, et al: Five-Year Overall Survival for Patients with Advanced Non‒Small-Cell Lung Cancer Treated with Pembrolizumab: Results from the Phase I KEYNOTE-001 Study, J Clin Oncol 37:2518-2527, 2019
5. Derrick E. Wood, James R. White, Andrew Georgiadis, et al: A machine learning approach for somatic mutation discovery, Sci Transl Med 10:457, 2018 DOI:10.1126/scitranslmed.aar7939
6. Photo by Tim J on Unsplash
A alta letalidade do câncer de pulmão, associada as dificuldades de screnning para detecção precoce, reforça a necessidade de investimento em discriminação molecular. Além disso, as terapias sistêmicas após controle da doença com quimiorradioterapia mostram-se ineficazes com uma média de sobrevida geral de 18-23 meses, dados menos encorajadores comparados aos 38,5 meses pelo estudo FLAURA, ou aos 6,8 anos apresentados pela University of Colorado Cancer Center após especifidade terapêutica.
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