Um tratamento inicial promissor para Covid-19

O uso inteligente de dois anticorpos monoclonais (MoAb) humanizados 

James Fleck, MD, PhD: Conexão Anticâncer 01 (05), 2021

O mecanismo biológico da infecção devida ao SARS-COV2 é bem conhecido. A proteína spike presente na superfície do SARS-COV2 utiliza seu RBD (Receptor Binding Domain) e liga-se ao receptor da enzima conversora de angiotensina-2 (ACE2) encontrado na membrana da célula alvo do hospedeiro. Anticorpos monoclonais humanizados altamente potentes foram desenvolvidos para ligar-se a epítopos específicos não sobrepostos presentes no RBD da proteína spike viral. O uso combinado de dois anticorpos monoclonais neutralizantes de alta afinidade pode ser um tratamento eficaz contra COVID-19. A estratégia também poderia proteger contra o surgimento de resistência devido à mutação viral eventualmente induzida por pressão seletiva associada a tratamentos com um único MoAb. O bloqueio duplo com MoAb causaria uma distorção espacial da proteína spike, tornando-a não mais adequada para promover a ligação efetiva ao receptor ACE2. Isso diminuiria a capacidade do vírus de entrar na célula-alvo, o que poderia ser medido pela redução da carga viral do hospedeiro. A figura abaixo é um esboço artístico rudimentar para ilustrar o raciocínio que sustenta o duplo bloqueio com MoAb.

Recentemente, a Regeneron Pharmaceuticals - Roche lançaram o REGEN-COV, um coquetel composto por casirivimab (REGN10933) e imdevimab (REGN10987), MoAb direcionados a epítopos diferentes e não sobrepostos do RDB da proteína spike do SARS-COV2. Os MoAb foram desenvolvidos a partir de camundongos humanizados e soros de pacientes recuperados de COVID-19, mostrando ligação de alta afinidade (Kd = 37,1 a 42,8 pM) em ensaios de ligação competitiva. Espectrometria de massa (HDXMS) e microscopia crioeletrônica de partícula única foram usadas, revelando onde cada MoAb contata a superfície do RDB. Um mapa de reconstrução tridimensional (3D) mostrou que o casirivimab (REGN10933) se liga no topo do RDB, sobrepondo-se extensivamente ao sítio de ligação para ACE2, enquanto o epítopo para imdevimab (REGN10987) está localizado ao lado do RBD, longe do epítopo para REGN10933 e tem pouca ou nenhuma sobreposição com o local de ligação ACE2. O uso combinado de casirivimab e imdevimab causou citotoxicidade mediada por anticorpos e fagocitose celular em células infectadas por vírus in vitro. Usando modelos animais programados, REGEN-COV foi associado a uma diminuição na carga viral, bem como uma redução na incidência e gravidade da doença pulmonar, quando comparado ao placebo. Um ensaio clínico acelerado de fase I, II e III controlado por placebo foi conduzido em pacientes sintomáticos não hospitalizados nos 3 dias após o diagnóstico molecular positivo e nos 7 dias após os primeiros sintomas. O uso combinado de casirivimab e imdevimab foi associado a uma redução significativa (P <0,0001) na carga viral basal (-0,36 log10 cópias / ml), especialmente obtida em pacientes que apresentavam carga viral mais elevada e que eram soronegativos no início do estudo. Além disso, um número menor de pacientes tratados com a combinação de MoAb tiveram hospitalizações relacionadas ao COVID-19 ou visitas a serviços de emergência (H-VSE). A redução do risco absoluto foi mais pronunciada em pacientes com comorbidades (H-VSE foi de 3% no tratamento com MoAb versus 9% com placebo. Em 10 de março de 2021, a Eli Lilly and Company anunciou o uso combinado de dois MoAb, bamlanivimab e etesevimab contra SARS-CoV2. O tratamento precoce de pacientes ambulatoriais de alto risco COVID-19 com bamlanivimab combinado e etesevimab diminuiu significativamente a carga viral em comparação com placebo no período compreendido entre o dia 3 e o dia 11. No ensaio de fase III controlado por placebo, o uso combinado de bamlanivimab e etesevimab foi associado a 70 % de redução na hospitalização e morte relacionadas com COVID-19.

Os quatro MoAb estão entre os anticorpos neutralizantes de SARS-CoV2 mais potentes em uso ou em desenvolvimento clínico. No entanto, têm surgido preocupações sobre sua eficácia contra a variante P1 brasileira, o que aumenta a importância de uma cobertura vacinal completa da população.

 

Referências:

1.     Jun Lan, Jiwan Ge, Jinfang Yu, et al: Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor, Nature 581: 215-220, May 14th, 2020

2.     Johanna Hansen, Alina Baum, Kristen E. Pascal, et al: Studies in humanized mice and convalescent humans yield a SARS-CoV-2 antibody cocktail, Science 369, 1010–1014, August 21st, 2020

3.     Zhiqiang Ku, Xuping Xie, Edgar Davidson, et al: Molecular determinants and mechanism for antibody cocktail preventing SARS-CoV-2 escape, Nature Communications, 2021 (https://doi.org/10.1038/s41467-020-20789-7)

4.     Peter C. Taylor, Andrew C. Adams, Matthew M. Hufford, et al: Neutralizing monoclonal antibodies for treatment of COVID-19, Nature Reviews – Immunology, 2021

5.     Alina Baum, Benjamin O. Fulton, Elzbieta Wloga, et al: Antibody cocktail to SARS-CoV-2 spike protein prevents rapid mutational escape seen with individual antibodies, Science 10.1126 science.abd0831, 2020

6.     Roche Communication: New phase III data shows investigational antibody cocktail casirivimab and imdevimab reduced hospitalization or death by 70% in non-hospitalized patients with COVID-19, March 23rd, 2021

7.     D.M. Weinreich, S. Sivapalasingam, T. Norton, et al: REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19, N Engl J Med 384:238-51, 2021 

8.     Eli Lilly Communication: Lilly's bamlanivimab and etesevimab together reduced hospitalizations and death in Phase 3 trial for early COVID-19, March 10th, 2021

9.     Pengfei Wang, Ryan G. Casner, Manoj S. Nair, et al: Increased Resistance of SARS-CoV-2 Variant P.1 to Antibody Neutralization, bioRxiv, version posted April 9, 2021, DOI: https://doi.org/10.1101/2021.03.01.433466