Uma longa jornada no cume da montanha

James Fleck, MD, PhD: Anticancerweb 10 (07), 2021

O melhor tratamento para o câncer de próstata metastático sensível à castração (CPMSC) permanece indefinido. Não existe consenso quanto a melhor recomendação. Há muita heterogeneidade na apresentação clínica da doença, o que conduz a uma decisão individualizada, muitas vezes apoiada por decisão compartilhada com o paciente. Historicamente, a terapia de privação androgênica (TPA) vem sendo usada como tratamento único inicial para CPMSC. Mais recentemente, benefício vem sendo observado com estratégias de tratamento combinado. Quatro drogas (docetaxel, abiraterona, apalutamida e enzalutamida) competem para serem usadas conjuntamente com a TPA no tratamento de primeira linha do CPMSC. Apesar das diferenças farmacodinâmicas e farmacocinéticas, todos os quatro medicamentos têm sua eficácia apoiada por estudos prospectivos randomizados.

Docetaxel é um medicamento de segunda geração derivado dos ramos do teixo europeu, com amplo espectro de atividade antitumoral. O principal mecanismo de ação é a inibição da proliferação celular. O docetaxel expressa alta afinidade para o sítio de ligação com microtúbulos, promovendo a montagem da tubulina e estabilizando o polímero contra a despolimerização, o que prejudica a dinâmica dos microtúbulos. Este mecanismo disruptivo também afeta as vias de sinalização de apoptose celular. O docetaxel interage com a família de genes Bcl-2, promovendo sua fosforilação e diminuindo sua ação no retardo da apoptose. O acetato de abiraterona reduz a produção extragonadal de andrógenos por meio de um bloqueio potente, seletivo e irreversível da enzima alfa-hidroxilase do citocromo P450. Tanto a apalutamida quanto a enzalutamida bloqueiam o domínio de ligação no receptor de andrógeno, interferindo na translocação nuclear e inibindo sua ligação e estímulo à transcrição do DNA. A apalutamida e a enzalutamida têm pequenas diferenças estruturais, que podem ser responsáveis ​​por uma menor resposta imunológica indesejável à enzalutamida.

Em 14 de janeiro de 2021, uma revisão sistemática e metanálise foi publicada no JAMA oncology comparando seis abordagens diferentes para o tratamento do CPMSC. Os dados resultaram de um pool de sete ensaios, envolvendo 7287 pacientes. A TPA foi combinada com um dos seguintes medicamentos: docetaxel, abiraterona, apalutamida, enzalutamida, antiandrogênio não esteróide e placebo. A melhora na sobrevida global foi observada com a adição de abiraterona (HR = 0,61), apalutamida (HR = 0,67) ou docetaxel (HR = 0,79). Aumento da sobrevida livre de progressão radiográfica foi observado com a adição de enzalutamida (HR = 0,39), apalutamida (HR = 0,48), abiraterona (HR = 0,51) ou docetaxel (HR = 0,67). Eventos adversos graves (EAGs) foram relatados principalmente com docetaxel, seguido por um ligeiro aumento nos EAGs com o uso de abiraterona.

Ilustração de estudos clínicos prospectivos aleatórios com desfecho duro (sobrevida global) contendo no eixo X o Hazard Ratio (HR) do benefício agregado, no eixo Y o follow-up mediano em meses. O diâmetro das esferas representa as dimensões relativas do tempo mediano de seguimento em meses reportado nos estudos clínicos. Dt = Duração do follow-up, HR = Hazard Ratio

Ilustração de estudos clínicos prospectivos aleatórios com desfecho substitutivo (sobrevida livre de progressão radiológica) contendo no eixo X o Hazard Ratio (HR) do benefício agregado, no eixo Y o follow-up mediano em meses. O diâmetro das esferas representa as dimensões relativas do tempo mediano de seguimento em meses reportado nos estudos clínicos. Dt = Duração do follow-up, HR = Hazard Ratio

Infelizmente, limitações metodológicas persistem nos principais ensaios clínicos. A sobrevida mediana esperada para qualquer tratamento combinado eficaz do CPMSC vai além de 48 meses, enquanto o acompanhamento mediano relatado nos ensaios com enzalutamida e apalutamida foi de apenas 14 meses e 23 meses, respectivamente. O uso de resultados com base em um desfecho substituto (sobrevida livre de progressão radiográfica) pode não ser traduzido em ganho de sobrevida, especialmente quando uma abordagem de tratamento sequencial é disponibilizada. A metanálise relatou compartilhamento de dados abaixo do ideal e alguma preocupação quanto ao risco de viés nos estudos. É uma longa caminhada no cume da montanha e a melhor recomendação ainda dependerá da decisão compartilhada com o paciente. Além disso, avaliações ACER / QALY, abordando as enormes diferenças observadas nos custos dos medicamentos, deverão ser altamente recomendadas.

Referências:

1. Gravis G, Boher JM, Joly F, et al: GETUG Androgen deprivation therapy (ADT) plus docetaxel versus ADT alone in metastatic non-castrate prostate cancer: impact of metastatic burden and long-term survival analysis of the randomized phase 3 GETUG-AFU15 Trial, Eur Urol 70(2): 256-262, 2016

 2. Morgans AK, Chen YH, Sweeney CJ, et al: Quality of life during treatment with chemo-hormonal therapy: analysis of E3805 chemo-hormonal androgen ablation randomized trial in prostate cancer, J Clin Oncol 36(11): 1088-1095, 2018

 3. Kyriakopoulos CE, Chen YH, Carducci MA, et al: Chemo-hormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer: long-term survival analysis of the randomized phase III E3805 CHAARTED trial, J Clin Oncol 36(11):1080-1087, 2018

 4. Hoyle AP, Ali A, James ND, et al; STAMPEDE Investigators. Abiraterone in “high-” and “low-risk” metastatic hormone-sensitive prostate, Cancer Eur Urol 76:719-728, 2019

 5. Fukasawa S, Suzuki H, Kawaguchi K, et al: Efficacy and safety of abiraterone acetate plus prednisone in Japanese patients with newly diagnosed, metastatic hormone-naïve prostate cancer: a subgroup analysis of LATITUDE, a randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase 3 study, Jap J Clin Oncol 48(11):1012-1021, 2018

6. Agarwal N, McQuarrie K, Bjartell A, et al: TITAN investigators. Health-related quality of life after apalutamide treatment in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer (TITAN): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study, Lancet Oncol, 20(11):1518-1530, 2019

 7. Armstrong AJ, Szmulewitz RZ, Petrylak DP, et al: ARCHES: a randomized, phase III study of androgen deprivation therapy with enzalutamide or placebo in men with metastatic hormone-sensitive prostate cancer, .J Clin Oncol, 37(32):2974-2986, 2019;

8. Lin Wang, Channing J. Paller, Hwanhee Hong: Comparison of Systemic Treatments for Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: A Systematic Review and Network Meta-analysis, JAMA Oncol 7(3):412-420, 2021