A mutação puntiforme (T790M) e o uso de osimertinib

Koech, B.L.& Fleck, J.F.: Conexão Anticâncer 24(01), 2017   

O câncer de pulmão continua liderando os índices de mortalidade por tumores malignos. A International Agency for Research on Cancer (IARC) aponta para mais de 1,5 milhões de mortes por ano devidas ao cancer de pulmão. O índice de curabilidade geral permanece baixo (não superior a 15% dos casos diagnosticados) e na sua sub-totalidade restritos a situações de diagnóstico precoce. Avanços vem ocorrendo com a identificação de novos alvos terapêuticos moleculares. Recentemente, foi identificada uma subpopulação de pacientes com CBNPC que apresenta mutação para o receptor do fator de crescimento epidérmico (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR) caracterizada por deleção no exon 19 ou por mutação L858R no exon 21. Estima-se que a mutação esteja presente em até 15% dos pacientes com CBNPC, principalmente não-fumantes. Essa proporção é significativamente maior na população asiática, ultrapassando os 35%. Pacientes que expressam EGFR-mutante são particularmente sensíveis a uma nova categoria de drogas anticancer denominada de inibidores da tirosina quinase associada a EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors EGFR-TKI). Os EGFR-TKI bloqueiam a cadeia de transdução do sinal que leva a excessiva proliferação celular no carcinoma brônquico. Os pacientes com CBNPC – doença avançada - EGFR mutantes tratados com EGFR-TKI atingem maior sobrevida, quando comparada aquela obtida com o uso da quimioterapia. Porém, mesmo neste cenário, pode ocorrer uma nova mutação (T790M), promovendo resistência celular a drogas EGFR-TKI de primeira geração. Esta nova mutação pode ser identificada tanto em material de biopsia tumoral, como no DNA de células tumorais circulantes (ctDNA). Felizmente, surgiu um novo EGFR-TKI (osimertinib) capaz de vencer esta resistência celular condicionada a identificada mutação T790M. Osimertinib é um EGFR-TKI seletivo tanto para mutação sensibilizante quanto para resistência T790M.

Em um estudo randomizado de fase III, publicado em dezembro de 2016 no New England Journal of Medicine pelo Dr. Mok foram selecionados pacientes com CBNPC-doença avançada que haviam progredido após uso de EGFR-TKI de primeira geração e que apresentavam mutação EGFR T790M. Neste estudo aberto multicêntrico, mais de 400 pacientes foram incluídos entre agosto de 2014 e setembro de 2015.  Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente na proporção 2:1, para receber osimertinib oral (80mg/dia) ou pemetrexed endovenoso na dose de 500mg/m² associado a carboplatina (AUC 5) ou cisplatina (75mg/m²) a cada 21 dias, por até seis ciclos. A manutenção com pemetrexed foi permitida. O desfecho primário do estudo era o tempo de sobrevida livre de progressão (SLP). As características demográficas da população mostraram-se adequadamente pareadas. A duração mediana da SLP foi significativamente maior no grupo osimertinib (10.1 meses vs 4.4 meses). A taxa de resposta objetiva também foi maior com osimertinib ( 71% vs 31%). Entre os 144 pacientes com metástases no SNC a duração mediana da SLP foi maior nos pacientes tratados  com osimertinib (8.5 meses vs 4.2 meses). Em relação a segurança da droga, a proporção de pacientes com efeitos adversos grau 3, foi mais baixa no grupo tratado com osimertinib ( 23% vs 47%).

Estes dados suportam a utilização de Osimertinib em doentes com CBNPC - EGFR mutado e com resistência a EGFR-TKI mediada por mutação T790M. Estes resultados estão sendo observados no tratamento paliativo do CBNPC, porém apontam para possibilidades promissoras tanto no que se refere a indicadores preditivos de resposta (mutação T790M), como surgimento novos alvos terapêuticos moleculares (EGFR – TKI de segunda geração), possibilidade de identificação da mutação T790M no DNA de células tumorais circulantes (ctDNA) e ação sobre metástases no SNC. 

                                         

Referência:

Mok, T.S; Wu, Y.L.; Ahn, M.J., et.al: Osimertinib or Platinum-Pemetrexed in EGFR T790M-Positive Lung Cancer, N Eng J Med, Dec 6, 2016