Vitória com o uso anacrônico de armas brancas
Fleck, JF & Cardoso, PN: Conexão Anticâncer 08(01), 2019
Entre os tumores malignos epiteliais, o carcinoma do pâncreas apresenta o maior índice de letalidade. A maior parte dos casos são diagnosticados como doença localmente avançada e/ou metastática, o que conduz a um índice de curabilidade geral inferior a 10%. No cenário paliativo, o uso de tratamento sistêmico com FOLFIRINOX (oxaliplatina + irinotecan + leucovorin + fluorouracil) conduziu a um aumento da sobrevida mediana (11.1 meses) ao ser comparada com aquela obtida com uso exclusivo de gemcitabina (6.8 meses).
O significativo ganho prognóstico obtido no cenário paliativo, tem sido investigado no cenário adjuvante em ressecções R0 (ausência de doença residual microscópica), sendo este conceito inadequadamente estendido para as ressecções R1 (presença de doença residual microscópica). Historicamente, três estudos aleatórios e prospectivos internacionais vem proporcionando ganhos progressivos em sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). A tabela abaixo ilustra os aspectos mais relevantes da demografia e desfechos.
O estudo GONKO publicado na revista JAMA em 2013, incluiu pacientes com carcinoma de pâncreas, predominantemente com ressecção R0 e sustentou a evidência de benefício com gemcitabina em tratamento sistêmico adjuvante. Em 2017, o estudo ESPAC 4 foi publicado na revista Lancet, mostrando benefício prognóstico com o uso de quimioterapia adjuvante combinada incluindo gemcitabina + capecitabina, particularmente em pacientes com ressecção completa (R0), atingindo a inédita sobrevida global mediana de 39.5 meses. Mais recentemente, em dezembro de 2018, foi publicado no New England Journal of Medicine o estudo PRODIGE 24 que adicionalmente melhorou as medianas da SLP (21.6 meses) e a SG (54.4 meses) com o uso adjuvante de FOLFIRINOX modificado (diminuição da dose de irinotecan e retirada do uso em bolus de fluorouracil). Este ganho ocorreu às custas de expressiva, mas tolerável toxicidade. Apesar de incluir um percentual maior de pacientes R1, a SG mediana foi expressivamente maior do que a observada em controles históricos e justificada pelo crossover no braço controle, permitindo o uso de FOLFIRINOX após progressão à gemcitabina. O estudo PRODIGE 24 representa o novo standard para tratamento adjuvante do carcinoma de pâncreas em pacientes com bom-performance e mostra que mesmo na era dos tratamentos inteligentes e customizados ainda existe um espaço de ganho com armas brancas (quimioterapia).
Referências:
Helmut Oettle, Peter Neuhaus, Andreas Hochhaus, et al: Adjuvant Chemotherapy with Gemcitabine and Long-term Outcomes Among Patients with Resected Pancreatic Cancer the CONKO-001 Randomized Trial, JAMA 310(14): 1473 – 1481, 2013
John P Neoptolemos, Daniel H Palmer, Paula Ghaneh, et al:Comparison of adjuvant gemcitabine and capecitabine with gemcitabine monotherapy in patients with resected pancreatic cancer (ESPAC-4): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trial, Lancet389: 1011-1024, 2017
T. Conroy, P. Hammel, M. Hebbar, M. Ben Abdelghani, et al: FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic Cancer, N Engl J Med379: 2395 – 2406, 2018
O câncer de pâncreas possui um péssimo prognóstico devido ao seu comportamento altamente agressivo e devido ao fato de ser detectado em estágios avançados geralmente.Sabe-se que a gencitabina como tratamento adjuvante aumenta a sobrevida em cinco anos comparado apenas a cirurgia(cirurgia tem 10% de sobrevida e tto adjuvante possui 21%) é por isso esse foi o tratamento padrão usado até 2017 quando se demonstrou mais benefício do uso de gencitabina junto com capecitabina que aumentava em média 2.5 meses a mais que apenas a gencitabina.Agora em 2018 veio os estudo Prodige 24 que mostra um benefício de 20 meses de sobrevida com o uso de folfirinox comparado ao uso de gencitabina apenas.Isso é muito significativo e certamente o uso de folfirinox deve ser usado como tratamento adjuvante padrão.Contudo é importante ressaltar que os efeitos adversos graves são mais frequentes no grupo com folfirinox(76%)do que no grupo com gencitabina (56%) então os pacientes devem ter uma boa performance para realizar o tratamento e o acompanhamento do paciente deve ser mais cuidadoso. Uma observação é que adjuvante de gencitabina funciona melhor que apenas cirurgia,e que adjuvante de gentamicina com capecitabina funciona melhor que apenas gencitabina,e que folfirinox(que é um conjunto de 4 medicamentos) funciona melhor que adjuvante de gencitabina com capecitabina.Percebo que quanto mais tratamentos usamos no mesmo paciente melhor é o resultado.Sendo assim me pergunto se a radioterapia junto com o folfirinox não melhoraria ainda mais os resultados.
O câncer do pâncreas é uma malignidade altamente letal. É a quarta principal causa de morte relacionada ao câncer nos Estados Unidos e perdendo apenas para o câncer Colorretal como causa de morte relacionada ao câncer digestivo. A ressecção cirúrgica é o único tratamento potencialmente curativo. Infelizmente, devido à apresentação tardia, como bem apresentada pelo texto, apenas 15 a 20% dos pacientes são candidatos a pancreatectomia. Além disso, o prognóstico é o mais favorável, mesmo após uma ressecção completa. Em 2018, com o estudo PRODIGE 24 que, com o uso adjuvante de FOLFIRINOX, adicionalmente melhorou as medianas da SLP (21.6 meses) e a SG (54.4 meses) comparando com o estudo GONKO e ESPAC 4, anteriores a ele. Isso demonstra o quanto progredimos e o quanto ainda temos para progredir no conhecimento e tratamento do câncer. Sendo assim, apesar de ser um tratamento adjuvante, tem grande significado e merece a sua colocação como padrão (Standard) como traz o texto, em vista de melhora significativa na sobrevida; entretanto efeitos adversos, nos pacientes em uso do quimioterápico, devem ser observados , já que o FILFIRINOX apresentou maior taxa que relacionada a Gencitabina, como o estudo traz.
O adenocarcinoma pancreático é uma condição letal com incidência crescente, representando a segunda principal causa de morte por câncer em algumas regiões do mundo. Geralmente, apresenta-se em estágio avançado, o que contribui para uma taxa de sobrevida de cinco anos baixíssima, entre 2% e 9%, o que representa um mau prognóstico para os pacientes. Quando a alternativa é o tratamento adjuvante, o texto apresenta três estudos por ordem cronológica de publicação e por ordem crescente de número de quimioterápicos: o estudo CONKO-001, de 2013, analisa os resultados do uso da Gemcitabina; o estudo ESPAC 4, de 2017, compara o uso isolado de Gemcitabina com a associação de Gemcitabina + Capecitabina; e, por último, o estudo PRODIGE 24, de 2018, analisa os resultados do uso de FOLFIRINOX (oxaliplatina + irinotecan + leucovorin + fluorouracil). Sabe-se que, em termos gerais, o aumento do número de quimioterápicos associados representa também um aumento de toxicidade ao paciente, tendo em vista que é difícil um medicamento ser altamente específico para as células tumorais e não causar dano às células fisiológicas de um indivíduo. Na hora de administrar-se quimioterápicos, portanto, é preciso dosar benefícios e malefícios aos pacientes: de acordo com o mais recente estudo PRODIGE 24, de 2018, a sobrevida global mediana de pacientes em uso de FOLFIRINOX foi de 54,4 meses, enquanto em pacientes com uso isolado de Gemcitabina foi de 35,0 meses. No entanto, efeitos colaterais de toxicidade de alto grau estavam presentes mais frequentementes no grupo FOLFIRINOX, acometendo 75,9% dos pacientes; do que no grupo Gemcitabina, acometendo 52,9% dos pacientes. É preciso, portanto, ter uma relação adequada com o paciente oncológico terminal e uma boa comunicação para orientá-lo sobre as opções de tratamento e permitir que ele participe das escolhas, elucidando-o sobre os efeitos colaterais e benefícios de sua terapia.
Sabemos que o câncer pancreático (adenocarcinoma pancreático, em 85% dos casos) é um dos mais ferozes dentre os cânceres, apresentando uma taxa de sobrevivência baixíssima em 5 anos. Portanto, são realmente fascinantes os resultados encontrados pelo estudo PRODIGE 24, que mostrou benefício ao lançar mão do FOLFIRINOX (oxaliplatina + irinotecan + leucovorin + fluorouracil) como adjuvante, pois demonstra como ainda podemos desenvolver novos métodos terapêuticos que combatam doenças nefastas consideradas até o momento como letais.
Como já citado pelos colegas acima, o câncer de Pâncreas possui alta letalidade e devido a diversos fatores como a sua localização anatômica, a escassez de sintomas precoce da doença e a falta de métodos de rastreamento eficazes, é diagnosticado, muitas vezes, como doença localmente avançada ou metastática. Portanto, esses estudos com com tratamento adjuvante com quimioterapia para pacientes com carcinoma de pâncreas, especialmente o PRODIGE 24, que demonstrou benefício nas medianas da SLP (21.6 meses) e a SG (54.4 meses) com o uso adjuvante de FOLFIRINOX modificado (diminuição da dose de irinotecan e retirada do uso em bolus de fluorouracil), passando a ser o tratamento padrão paliativo desta doença.
O carcinoma de pâncreas é o tumor epitelial mais letal por vários motivos, como sintomática pobre e ausência de métodos de rastreamento em pacientes de risco. Ademais, a maior prevalência de diabetes e obesidade atualmente reflete aumento da incidência dessa neoplasia, pois ambas comorbidades são fatores de risco. Já que a ressecção cirúrgica é o único tratamento potencialmente curativo, é fundamental a busca por tratamentos adjuvantes que complementem a cirurgia. No estudo PRODIGE 24 (NEJM, 2018), evidenciou-se maior SLP com o uso de FOLFIRINOX modificado + cirurgia e SG de 54.4 meses, quase cinco vezes mais do que com FOLFIRINOX. Ainda assim, é importante notar que a toxicidade inerente à quimioterapia citotóxica pode tornar muito sofridos os últimos meses de vida dos pacientes, sendo necessário pesar risco e benefício.
Apesar de o carcinoma de pâncreas apresentar alto índice de letalidade, é indispensável que sejam feitos esforços para aprimorar cada vez mais o atendimento de pacientes com tal condição, mesmo que apenas de forma paliativa. Sendo assim, percebe-se a relevância dos estudos mostrados, que visam definir novas terapias adjuvantes cada vez mais eficazes em aumentar a sobrevida desses pacientes, sempre balanceando com os possíveis efeitos adversos mais expressivos de tais tratamentos, pensando, em última análise, no bem estar do paciente e nas suas vontades.
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