Foco simultâneo em controle local e sistêmico
James Fleck, MD, PhD & Emily Tonin da Costa, MD: Conexão Anticâncer 16 (04), 2022
Atualmente, dados da International Agency for Research on Cancer (IARC) apontam o câncer colorretal como o terceiro tumor maligno mais incidente (ASR = 19,5), assumindo a segunda posição em mortalidade por câncer (ASR = 9,0) no mundo. Um número global estimado de 1.931.590 neoplasias malignas colorretais foi relatado em 2020, sendo que mais de um terço encontrava-se localizado anatomicamente no reto (n = 732.210). Embora os dados epidemiológicos sejam frequentemente analisados em conjunto, tratam-se de duas doenças completamente diferentes. A maioria dos casos de câncer retal são diagnosticados como doença localmente avançada e a abordagem de tratamento combinado com intenção curativa concentra-se simultaneamente no controle local e sistêmico. Downstaging foi observado com quimiorradioterapia pré-operatória, levando a algumas respostas patológicas completas e um alto índice de ressecabilidade com a excisão total do mesorreto. O benefício da quimioterapia adjuvante foi mais claramente estabelecido no estágio III do câncer de cólon. Na neoplasia de cólon, a quimioterapia adjuvante à base de fluoropirimidina está historicamente associada a pelo menos 30% de redução no risco de recorrência da doença. Um benefício ainda maior é obtido com a adição de oxaliplatina. A lógica não é a mesma para o câncer retal. O controle local é melhor alcançado com quimiorradioterapia pré-operatória, o que conduz a uma adesão subótima na quimioterapia adjuvante posterior, potencialmente aumentando o risco de doença metastática progressiva. O duplo desafio imposto pelo controle local e sistêmico do câncer de reto avançado impulsionou a criatividade no desenho de uma estratégia terapêutica denominada terapia neoadjuvante total. Ensaios clínicos anteriores identificaram que a excisão total do mesorreto podia ser adiada. O uso de um curso curto de radioterapia criou uma janela de oportunidade para administrar todo o programa de quimioterapia no pré-operatório. Idealmente, essa estratégia diminuiria o risco de progressão da doença metastática sem aumentar o risco de falha locorregional, o que, em última análise, melhoraria a sobrevida global. A abordagem demonstrou ser viável no pequeno estudo Dutch-M1, revelando alta adesão à quimioterapia neoadjuvante (84%) e boa taxa de redução do tumor primário (47%), associada a 26% de resposta patológica completa.
Em janeiro de 2021, a revista Lancet Oncology publicou os resultados do RAPIDO Trial, um estudo prospectivo e aleatório de fase III comparando duas abordagens diferentes de tratamento para câncer retal avançado. A figura abaixo representa os dois braços de tratamento. No braço de tratamento padrão, um curso tradicional de radioterapia combinado com capecitabina oral é administrado no pré-operatório. A cirurgia com intenção curativa é a excisão total do mesorreto, seguida de quimioterapia adjuvante. No braço experimental, um curso curto de radioterapia é sequencialmente combinado à quimioterapia neoadjuvante e a excisão total do mesorreto é adiada até a conclusão de todo o programa combinado de quimiorradioterapia. A escolha de CAPOX ou FOLFOX foi de livre escolha pelo médico ou indicada conforme a programação institucional.
O desfecho primário foi a falha no tratamento em 3 anos se seguimento, definida como progressão locorregional, desenvolvimento de metástase à distância, novo câncer colorretal primário ou morte relacionada ao tratamento, todos avaliados na população com intenção de tratar. Após acompanhamento médio de 4,6 anos, a probabilidade cumulativa de falha de tratamento foi de 23,7% no grupo experimental versus 30,4% no grupo de tratamento padrão (HR = 0,75, p = 0,019). A probabilidade cumulativa em 3 anos de metástases à distância foi de 20% no grupo experimental versus 26,8% no grupo de tratamento padrão (HR = 0,69, p = 0,0048). Apesar do curto curso de radioterapia administrado no grupo experimental, não houve diferença significativa na probabilidade cumulativa de falha locorregional em três anos nas duas abordagens de tratamento utilizadas (HR = 1,42, p = 0,12). De fato, a probabilidade de resposta patológica completa (pCR) alcançada após a quimiorradioterapia proposta no grupo experimental (28%) foi significativamente maior do que a porcentagem de pCR observada no grupo de tratamento padrão (14%). Diferença na sobrevida global ainda não foi reportada. Uma análise de acompanhamento mais longa será necessária para abordar esse desfecho duro. No entanto, a falha de tratamento relacionada à doença de 3 anos é um forte parâmetro substitutivo, tornando a terapia neoadjuvante total a melhor estratégia atual no tratamento do câncer retal avançado.
Referências:
1. Van Dijk TH, Tamas K, Beukema JC, et al: Evaluation of short course radiotherapy followed by neoadjuvant bevacizumab, capecitabine and oxaliplatin, and subsequent radical surgical treatment in primary stage IV rectal cancer, Ann Oncol 24: 1762 – 1769, 2013
2. Braendengen M, Tveit KM, Berglund A, et al: Randomized phase III study comparing preoperative radiotherapy with chemoradiotherapy in non resectable rectal cancer, J Clin Oncol 26: 3687 – 3694, 2008
3. Renu Bahadoer, Esmée Dijkstra, Boudewijn van Etten, et al: Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial, Lancet Oncol 22: 29 – 42, 2021
4. Photo by Daryan Shamkhali on Unsplash (modified)
Sendo o câncer colorretal o terceiro tumor maligno mais incidente e o segundo com maior mortalidade no mundo, é extremamente importante a constante atualização de medidas para diagnóstico precoce e tratamento eficaz da doença. Visando minimizar o problema de adesão subótima de quimioterapia adjuvante pós-operatória (que aumentaria o risco de metástases e/ou recidiva tumoral), o ensaio clínico RAPIDO demonstrou que a administração pré-operatória de todo o curso de quimioradioterapia é a melhor opção de tratamento atualmente para pacientes com câncer de reto localmente avançado, não só diminuindo chances de falha de tratamento e de desenvolvimento de metástases em 3 anos, como também aumentando probabilidade de resposta patológica completa.
O empenho em se atualizar, no intuito de buscar novas tecnologias de diagnóstico precoce e melhor prognóstico, é de suma importância para o câncer colorretal, haja vista sua incidência e mortalidade. Tal estudo evidência que a terapia neoadjuvante total é a melhor estratégia de tratamento, uma vez que a falha de tratamento foi significativamente menor quando comparada ao tratamento padrão, o que mostra uma evolução no campo e evidencia que ainda há muito o que de alcançar, já que ainda não há dados suficientes sobre a sobrevida global.
Câncer colorretal é o terceiro mais maligno e o segundo mais mortal,sendo seu controle geralmente local e sistêmico.Uma nova terapia,Terapia Neoadvjuvante total, foi proposta para o câncer colorretal,que consistiria em começar o tratamento com curso rápido de radioterapia,usar toda a quimioterapia no pré-operatório e após o término,fazer a cirurgia de excisão total do mesorreto. O estudo RAPIDO Trial,de fase III, avaliou essa terapia experimental com uma terapia padrão.Os resultados foram mais favoráveis à escolha com a terapia neoadjuvante total (menor probabilidade de metástases,menor probabilidade de falha no tratamento)se mostrando como a melhor escolha atual para o tratamento de câncer colorretal.
O ensaio RAPIDO demonstrou a eficácia de terapia neoadjuvante total para câncer de reto na prevenção de desfechos como a probabilidade cumulativa de falha de tratamento contra a terapia tradicional. Isso permite abrangência de tratar o local e ao mesmo tempo previnir espalhamento sistêmico.
A importancia de buscar novas estatégicas terapêuticas para o câncer coloretal é evidente tendo em vista seus dados epidemiológicos. Portanto, esse tipo pesquisa que realiza uma comparação do tratamento padrão com um tratamento diferente é essencial e deve ser incentivada. Um argumento que vai a favor dessa afirmação é a clara melhoria do prognóstico do paciente com câncer retal avançado quando utilizado o tratamento com um curso curto de radioterapia sequencialmente combinado à quimioterapia neoadjuvante antes da excisão total do mesorreto.
O câncer colorretal é um dos tipos mais comuns de câncer, com alta incidência e mortalidade. O tratamento convencional envolve radioterapia pré-operatória seguida de cirurgia e quimioterapia adjuvante. No entanto, uma abordagem inovadora chamada terapia neoadjuvante total tem sido explorada, adiando a cirurgia e administrando quimiorradioterapia em conjunto. Um estudo recente comparou essa abordagem experimental com o tratamento padrão e descobriu que a terapia neoadjuvante total reduziu significativamente a falha no tratamento em três anos, bem como as metástases à distância. Não houve diferença significativa na falha locorregional, mas a taxa de resposta patológica completa foi maior com a terapia neoadjuvante total. A partir disso, é possível perceber que essa abordagem parece ser uma esperança como tratamento alternativo para o câncer retal avançado.
Em um primeiro momento, é necessário entender que o câncer de reto, embora seja frequentemente analisado em conjunto e dentro do câncer colorretal, possui uma natureza quase que totalmente diferente em termos de apresentação e opções de tratamento. Dessa forma, novas formas de abordagem terapêutica devem ser exploradas. Um exemplo disso é o estudo RAPIDO, que demonstrou que a utilização de terapia neoadjuvante traz benefícios quando comparado com a terapia padrão, como uma menor probabilidade de metástases em três anos.
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