Preservação de órgão no tratamento do câncer de reto

Integridade anatômica e funcional avaliada com dois pesos e duas medidas

Fleck, JF & Goulart, I: Conexão Anticâncer 08(04), 2019

No câncer de reto localmente avançado (CRLA), quando a ressecção anterior por via abdominal não é mais factível, particularmente nos segmentos anatômicos do reto médio e inferior, o tratamento standard costuma incluir quimioterapia + radioterapia (QRT) pré-operatória, seguida de ressecção total do mesorreto (RTM), colostomia definitiva e quimioterapia adjuvante. A agressividade e o comprometimento na qualidade de vida, induzidos pelo tratamento triplo e focado no controle locorregional, infelizmente ainda convivem com um terço de progressão metastática. A preservação de órgão é uma alternativa desejável em qualquer neoplasia. No câncer do reto médio e inferior (estádios II e III), o tratamento neoadjuvante tem conduzido a 30% de remissões clínicas completas (RCC), fortalecendo a hipótese alternativa de tratamento conservador neste subgrupo específico de pacientes. Todavia, há dificuldades no recrutamento de pacientes para desenvolvimento de um modelo experimental de distribuição aleatória, comparando o tratamento cirúrgico com o tratamento de preservação do reto.

Em 2015, o Rectal Cancer Consortium liderado pelo Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) publica no BMC Cancer o desenho de um estudo de fase II aleatório em que pacientes com câncer de reto classificados por RNM nos estádios II e III são distribuídos para dois braços de tratamento considerados de neoadjuvância total (NAT): No braço 1 denominado de indução, os pacientes são tratados com quimioterapia seguida de QRT, enquanto que no braço 2 denominado de consolidação, os pacientes são tratados primeiro com QRT e em sequência recebem quimioterapia. Estudos anteriores apontaram para uma potencial vantagem da estratégia de consolidação sobre a de indução no desenho terapêutico da NAT. Em ambos os braços do estudo são utilizados os esquemas FOLFOX/CAPEOX de quimioterapia. Em ambos os braços, após a NAT, os pacientes são reavaliados com toque digital, endoscopia e RNM. Pacientes que atingem RCC são submetidos a acompanhamento clínico e os que expressavam doença residual são tratados com RTM. Foi escolhido como desfecho primário a sobrevida livre de progressão em 3 anos de acompanhamento (SLP3). No entanto, o estudo compara a SLP3 em dois subgrupos especiais de CRLA: Pacientes em RCC após NAT versus pacientes submetidos à RTM após NAT destituída de RCC. A desigualdade na composição dos braços do estudo ilustra a dificuldade metodológica para avaliar o tratamento conservador do reto. 

Em 2019, o MSKCC publica no JAMA Oncology, um estudo retrospectivo comparando os desfechos de dois subgrupos de pacientes com CRLA: Um subgrupo composto por pacientes que atingiram RCC após tratamento neoadjuvante e concordaram com a estratégia Watch & Wait (WW) e outro composto por pacientes que evidenciaram remissão patológica completa (RPC) após RTM. A ausência de pareamento é explicada pela avaliação retrospectiva, que revelou no subgrupo WW pacientes mais idosos (p<0.001) e com tumores mais próximos da margem anal (p=0.003), evidenciando viés de seleção. Adicionalmente, houve expressiva diferença no tratamento neoadjuvante, predominando a QRT em pacientes submetidos a RTM (p<0.01). Os desfechos avaliados após seguimento mediano de 43 meses são vistos na tabela. Cerca de 21% dos pacientes em WW apresentaram recidiva local, sendo 91% tratados com cirurgia de salvação. A preservação do órgão foi possível em 82% da população submetida a WW. Guardadas as limitações metodológicas e a consequente desigualdade em pesos e medidas, a preservação do reto foi acompanhada de piora na sobrevida, especialmente devido a maior taxa de metastatização em pacientes que apresentaram recidiva local.  

 

Desfecho / Subgrupo

WW (RCC)

RTM (RPC)

SG

73 %

94 %

SLP

75 %

92 %

SDE

90 %

98 %

 

Desfecho / Subgrupo

WW (com RL)

WW (sem RL)

Disseminação metastática

36 %

1 %

 

SG = Sobrevida Global, SLP = Sobrevida Livre de Progressão, SDE = Sobrevida Doença Específica, WW = Watch & Wait, RTM = Ressecção Total do Mesorreto, RCC = Remissão Clínica Completa, RPC = Remissão Patológica Completa, RL = Recidiva Local


Os vieses de seleção não permitem conclusões definitivas. Na população do estudo retrospectivo liderado pelo MSKCC predominam em ambos os subgrupos avaliados (WW e RTM) pacientes com CRLA, cuja expectativa de sobrevida global em 5 anos segundo dados atualizados em 2017 pelo Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) norte-americano é de 71% e, portanto, não diferindo dos 73% obtidos com o tratamento conservador. Na RTM ocorreu a seleção do subgrupo de melhor prognóstico, ou seja, com RPC, o que possivelmente justifica a SG obtida de 94%.

A maturação dos resultados na SLP3 a serem obtidos no Rectal Cancer Consortium poderá melhorar a identificação  de pacientes candidatos ao tratamento conservador do órgão. Em um futuro próximo, marcadores moleculares poderão ser preditivos de RPC, podendo ser utilizados na seleção de pacientes para o desejável tratamento de preservação do reto. Muito além do CEA, estudos preliminares com mutação K-RAS isolada ou combinação KRAS/TP53positividade-EGFRctDNA, assinaturas de micro-RNA (miRNA) e avaliação de células tumorais circulantes já apontam para critérios promissores.

 

Reference:

J. Joshua Smith, Oliver S. Chow, Marc J. Gollub, et al: Organ Preservation in Rectal Adenocarcinoma: a phase II randomized controlled trial evaluating 3-year disease-free survival in patients with locally advanced rectal cancer treated with chemoradiation plus induction or consolidation chemotherapy, and total mesorectal excision or nonoperative management, BMC Cancer 15:767, 2015

J. Joshua Smith, Paul Strombom, Oliver S. Chow, et al: Assessment of a Watch-and-Wait Strategy for Rectal Cancer in Patients with a Complete Response After Neoadjuvant Therapy, JAMA Oncol, Jan 10, 2019

Mehmet Akce and Bassel F. El-Rayes: Nonsurgical Management of Rectal Cancer, J Oncol Pract 15:123-131, 2019