A vazante e o fluxo dos ensaios adjuvantes
James Fleck, MD, PhD e Marco A A Azeredo, MD: Conexão Anticâncer 09 (12), 2021
O câncer de mama tornou-se recentemente líder em incidência global por neoplasias malignas, contribuindo anualmente com 2,3 milhões de novos casos. Apesar dos avanços no diagnóstico precoce e no tratamento, o câncer de mama ainda é a quinta causa de mortalidade por câncer em todo o mundo. A incidência de câncer de mama aumenta com o avançar da idade. Em mulheres na pré-menopausa, a ASR é de 34,3 e 30,5 nos EUA e na Europa, respectivamente. Em mulheres na pós-menopausa, a ASR aumenta para 305,7 e 297,9 nos EUA e na Europa, respectivamente. Usando números absolutos, o câncer de mama é predominantemente (75%) diagnosticado em mulheres na pós-menopausa (≥50 anos) nos Estados Unidos e na Europa. A idade mediana para o diagnóstico de câncer de mama nos EUA é de 61 anos. A Figura 1 mostra o número (n) de câncer de mama diagnosticado nos EUA de acordo com o status menopausal e a distribuição relativa dos subtipos moleculares.
Nos EUA, a maioria dos pacientes são subtipos luminais (68%), expressando um agrupamento de genes associados a células positivas para receptor hormonal (RH+). Apesar do melhor prognóstico, cerca de um terço das pacientes com câncer de mama precoce RH+HER2- apresentarão recidiva. Historicamente, esses pacientes têm sido tratados com terapia hormonal tanto em cenário paliativo quanto adjuvante. Mais recentemente, os inibidores de CDK4/CDK6 têm sido usados para superar a resistência endócrina no câncer de mama metastático RH+HER2-. Sete ensaios clínicos prospectivos aleatórios de fase III foram publicados avaliando o impacto dos inibidores de CDK4/CDK6 em tratamentos paliativos de primeira e segunda linha. Os dados são fornecidos na tabela 1.
Todos os estudos mostraram benefícios significativos na sobrevida livre de progressão. Alguns também demonstraram benefício na sobrevida global mediana (SG-m). Cinco estudos foram delineados para mulheres pós-menopáusicas, um para mulheres pré e peri-menopáusicas (Monaleesa-7) e um para qualquer status menopausal (Monarch-2). Melhoria nos resultados clínicos foram observados independentemente do status menopausal. Uma atualização recente do subgrupo de mulheres em pré-menopausa do estudo Monarch-2 mostrou uma sobrevida global favorecendo o uso combinado de Abemaciclib + fulvestrant em comparação com o fulvestrant sozinho (HR 0,69). Melhorias também foram observadas nos resultados exploratórios, como o tempo para a segunda progressão, o tempo para a quimioterapia e o intervalo sem quimioterapia. No entanto, esses resultados favoráveis não foram uniformemente transferidos para o conjunto de estudos adjuvantes. A Tabela 2 mostra os dados dos três principais estudos adjuvantes, aleatórios e prospectivos de fase III.
No câncer de mama inicial, o uso combinado de terapia endócrina padrão adjuvante com Abemaciclib resultou em melhora significativa e clinicamente relevante (MonarchE). No entanto, o uso combinado de tratamento hormonal adjuvante com Palbociclib no estudo Pallas não revelou benefício. Da mesma forma, no ensaio Penelope-B, Palbociclib não mostrou benefício após quimioterapia neoadjuvante. Os resultados conflitantes podem ser explicados pelo viés de seleção, uma vez que os pacientes em estágio III e N2 foram mais frequentes no estudo MonarchE do que no estudo Pallas. Apesar de ambos serem inibidores de CDK4/CDK6, os dois medicamentos apresentam diferenças farmacocinéticas importantes. Porém, o principal desafio para todos os ensaios clínicos está relacionado à heterogeneidade genômica de pacientes com câncer de mama RH+HER2-. Embora os subtipos moleculares luminal A e luminal B compartilhem algumas semelhanças, sequenciamento de última geração vem revelando diferenças em drivers oncogênicos específicos. A iniciativa The Cancer Genome Atlas (TCGA) forneceu várias características moleculares que distinguem os fenótipos de câncer de mama luminal A e B. Os tumores classificados como luminal B expressam maior frequência da mutação TP53 (29% versus 12%) e menor frequência da mutação PIK3CA (29% versus 45%) quando comparados ao subtipo luminal A. Marcadores substitutos clinicamente úteis correlacionam câncer de mama luminal B com expressão mais baixa de receptores hormonais, índice proliferativo mais alto (Ki67) e maior grau histológico, quando comparado ao subtipo molecular luminal A . Essas diferenças são responsáveis pelo pior prognóstico do tumor luminal B, bem como resposta distinta ao tratamento hormonal e quimioterapia. As assinaturas de expressão gênica (Oncotype-DX e MammaPrint) geralmente classificam os tumores luminal A como de baixo risco genômico, enquanto os tumores luminal B são frequentemente classificados como de alto risco genômico. O câncer de mama com alto escore de recorrência (RS ≥ 31) obtém maior benefício da quimioterapia adjuvante e neoadjuvante e menor benefício da terapia hormonal adjuvante. Além disso, a desregulação de CDK (Cycle-dependent kinase) está associada a um fenótipo celular mais proliferativo e também à resistência endócrina. O gene codificador da amplificação da ciclina D1 (CCND1) é predominantemente encontrado nos tumores do subtipo luminal B (58%) quando comparado ao subtipo luminal A (29%). O subtipo luminal B também expressa ciclina E2, que está correlacionada a uma sobrevida livre de progressão mais curta.
A vazante e o fluxo dos inibidores de CDK4/CDK6 em estudos de tratamento adjuvante do câncer de mama precoce RH+HER2- só irá estabilizar após o uso de critérios genômicos estritos e seletivos na identificação da população-alvo.
ASR = Age-Standardized Risk
Referências:
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6. Stephen Johnston, Joyce O’Shaughnessy, Miguel Martin, et al: Abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer: MONARCH 3 updated results in prognostic subgroups, Breast Cancer 7:80, 2021
7. Dennis J. Slamon, Patrick Neven, Stephen Chia, et al: Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer, N Engl J Med 382:514-24, 2020
8. Jason Harris: Palbociclib Plus Fulvestrant Combo Maintains Long-Term OS Benefit, ASCO Annual Meeting – Breast cancer, June 5, 2021
9. George W. Sledge, Jr., Masakazu Toi, Patrick Neven, et al: MONARCH 2: Abemaciclib in Combination with Fulvestrant in Women With HR+/HER2− Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy, J Clin Oncol 35:2875-2884, 2017
10. Stephen R. D. Johnston, Nadia Harbeck, Roberto Hegg, et al: Abemaciclib Combined with Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR1, HER22, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE), J Clin Oncol 38:3987-3998, 2020
11. Erica L Mayer, Amylou C Dueck, Miguel Martin, et al: Palbociclib with adjuvant endocrine therapy in early breast cancer (PALLAS): interim analysis of a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study, Lancet Oncol 22: 212-22, 2021
12. Sibylle Loibl, Frederik Marmé, Miguel Martin,et al: Palbociclib for Residual High-Risk Invasive HR-Positive and HER2-Negative Early Breast Cancer-The Penelope-B Trial, J Clin Oncol May 10, 39 (14): 1518-1530, 2021
13. Felipe Ades, Dimitrios Zardavas, Ivana Bozovic-Spasojevic, et al: Luminal B Breast Cancer: Molecular Characterization, Clinical Management, and Future Perspectives, J Clin Oncol 32: 2794-2803, 2014
14. Binghe Xu, Ying Fan: CDK4/6 inhibition in early-stage breast cancer: how far is it from becoming standard of care? Lancet Oncol, Feb, 2021
15. Photo by Sean Oulashin on Unsplash
Diante de uma neoplasia que acomete milhares de mulheres é notório que há a necessidade de se encontrar um tratamento eficaz a fim de que haja melhor prognóstico, sobrevida e, até mesmo, a possibilidade de cura. Assim, a terapia com inibidores de CDK4/CDK6 é uma opção atual, afim de auxiliar no controle endócrino do câncer de mama, que muitas vezes possui tropismo hormonal de estrogênio. No entanto, segundo o artigo acima, esses inibidores talvez não sejam tão eficazes como aparentam, devido à heterogeneidade de mutação e comportamento das neoplasias, havendo desfechos variáveis entre as pacientes. Dessa forma, esse artigo denota algo que é de extrema relevância para o tratamento oncológico, que infelizmente é muito caro: tratamento personalizado de acordo com cada paciente e a neoplasia que ele apresenta. Muito se discute que essa seria a saída para as terapias que envolvem a genética e o sistema imune do paciente, podendo ser um objetivo para o futuro da medicina
O Câncer de mama devido a sua alta incidência e heterogeneidade tem sido alvo de muitas pesquisas e investigação com objetivo de ganho de sobrevida e sucesso terapêutico, um grande avanço se estabeleceu com a definição de prognóstico e tratamento baseado em estadiamento clinico de doença e imunofenotipo ( luminal A,B Her-2 e triplo negativo), onde diferenças importantes de comportamento biológico foi confirmada relacionada a expressão imunofenotipica de cada lesão, agora na busca incessante de conhecer a doença e de se preconizar tratamento específicos e mais individuais, as pesquisas buscam características com análise genética das lesões individualizando os tratamento para além da classificação somente no imunofenotipo verificando resposta terapêuticas diferentes com inibidores de cdk dentro dos grupos imunofenotipicos já relacionadas a alterações genéticas especificas, um novo avanço na busca do melhor tratamento individualmente.
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