Inibidores de checkpoints imunológicos no tratamento de 2ª linha
Peruzzo, N & Fleck, JF: Conexão Anticâncer 25(04), 2017
Em 2014, o Cancer Research Institute conferiu o mais importante prêmio de distinção em Imunologia Tumoral aos pesquisadores Arlene Sharpe da Harvard Medical School, Gordon Freeman do Dana-Farber Cancer Institute, Tasuku Honjo da Kyoto University School of Medicine e Lieping Chen da Yale University School of Medicine pela descoberta do checkpoint imunológico PD-1 e sua relevância no tratamento do câncer. Assista o vídeo publicado na Conexão Anticâncer em 18 de fevereiro de 2015 e compare com a ilustração abaixo.
O pembrolizumabe (pembro) é um anticorpo monoclonal humanizado que ao inibir PD-1, tem demonstrado benefício no tratamento do melanoma e do câncer de pulmão não de pequenas células. Também tem sido constatado que o escore de PD-L1 (percentual de células tumorais que expressam o receptor PD-L1, em relação ao total de células tumorais da amostra) pode representar um fator preditivo de resposta ao anticorpo inibidor do PD-1.
Um estudo publicado em fevereiro de 2017 no New England Journal of Medicine, ampliou o espectro antitumoral dos inibidores de PD-1. O estudo comparou pembrolizumabe versus quimioterapia padrão (docetaxel, paclitaxel ou vinflunina) no tratamento de segunda linha do carcinoma urotelial metastático. Os resultados evidenciaram um ganho de sobrevida global de cerca de 3 meses favorável ao grupo que usou pembrolizumabe. O benefício foi acompanhado de um melhor perfil de toxicidade.
A partir da análise do estudo em questão, conclui-se que pacientes portadores de câncer urotelial avançado dispõem, pela primeira vez, de uma medicação para uso em 2ª linha capaz de alterar a sobrevida global. Apesar do benefício do pembrolizumabe na população geral do estudo, as conclusões relacionadas ao ganho em sobrevida global com a droga não podem ser aplicadas a pacientes com escore combinado de PD-L1 menor que 1%.
Referência:
Bellmunt, J; de Wit, R; Vaughn, DJ, et al: Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma, NEJM 376: 1015 – 26, 2017
Os novos medicamentos se apresentam com resultados muito satisfatórios. A preocupação geral é como manter a sustentabilidade das instituições de saúde com medicamentos cada vez mais onerosos, o que muitas vezes impossibilita a sua utilização.
O uso do conhecimento sobre o sistema imunológico, como a descoberta de checkpoints imunológicos para aplicação no tratamento do câncer, sem dúvidas, é uma área muito promissora. Apesar do seu alto custo, os anticorpos monoclonais representam um grande passo em direção ao combate do câncer. Com os avanços nessa área, é possível que muitos tratamentos façam uso dessa terapia, aliando o melhor benefício com menos toxicidade em relação ao tratamento convencional.
Vários são os tipos de câncer refratários à quimioterapia convencional. Dessa forma, os anticorpos, como anti-PD1, que são uma nova classe de inibidores de checkpoints e funcionam como supressores tumorais, são uma abordagem terapêutica altamente promissora para o tratamento do câncer. Uma vez que produzem respostas antitumorais notáveis com boa eficácia terapêutica, além de possuirem efeitos colaterais limitados. Apesar disso, o uso desses bloqueadores de checkpoints é limitado a tipos específicos de cânceres, o que restrige seu uso, somados ao alto custo destes medicamentos.
Checkpoints imunológicos são receptores moduladores da atividade do sistema imune. São importantes, por exemplo, para evitar que o sistema imunológico ataque nosso próprio corpo (autoimunidade), porém os tumores utilizam desses mecanismos para passarem despercebidos pelo sistema imune, num processo de tolerância imunológica. Diante disso, o desenvolvimento de drogas inibidoras de checkpoints imunológicos tem grande relevância clínica atualmente, pois torna possível a estimulação do sistema imune para combater essas células tumorais. Como exemplo bastante promissor temos o uso de pembrolizumabe em pacientes com câncer de pulmão não de pequenas células, melanoma e, mais recentemente, carcinoma urotelial metastático, o qual mostrou-se bastante eficaz em termos de sobrevida global e perfil de toxicidade.
A restauração de uma resposta antitumoral previamente existente é, sem dúvidas, algo excepcional. Tudo isso por meio da inibição dos receptores imunossupressores expressos por linfócitos T ativados, causada pelo anticorpo monoclonal (p,e. Pembrolizumabe – anti-PD-1), que levam ao bloqueio de moléculas liberadas pelos tumores que inibem a ação do sistema imune. Isso tem como consequência o restabelecimento da ação do sistema imune contra as células tumorais, o que tem se mostrado promissor. No entanto, devemos também ter em mente que o sistema imune é bastante complexo. Sendo assim, com o desbloqueio de processos inibitórios pode haver também o desbloqueio de células autorreativas que, consequentemente, poderão levar a reações autoimunes.
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