Explorando os avanços da taxonomia genômica
Fleck, JF: Conexão Anticâncer 25(08), 2019
O carcinoma urotelial é o subtipo histológico predominante entre os tumores malignos que acometem a bexiga. Esporadicamente, pode também ser diagnosticado na pelve renal, ureter e uretra. Predomina no homem, onde a incidência e mortalidade superam em pelo menos três vezes aquelas observadas na mulher. Representa nos EUA a quarta neoplasia maligna mais frequente em homens, ocupando a sexta posição em incidência no mundo masculino (IARC: ASR = 9.6). Após o diagnóstico, a sobrevida global esperada em 5 anos é de 77%, considerando que na população geral metade dos pacientes têm detecção precoce. Este cenário favorável muda em estádios mais avançados. Na doença localmente avançada e metastática os índices de sobrevida global em 5 anos caem respectivamente para 35% e 5%. Aproximadamente 10% dos pacientes com câncer urotelial são diagnosticados nesta condição de doença irressecável ou disseminada. Embora não mais passível de tratamento curativo, o uso progressivo de quimioterapia em tratamento de primeira linha tem conduzido a uma sobrevida mediana atualizada de 15 meses. Na recidiva, o uso de bloqueadores de checkpoints imunológicos tem proporcionado uma sobrevida mediana adicional de 10.3 meses. Este cenário avançado e adverso tem sido objeto de estudo para novas drogas cuja farmacodinâmica encontra suporte na classificação molecular do carcinoma urotelial. O Cancer Genome Atlas introduziu uma nova taxonomia para o carcinoma urotelial, incluindo os subtipos basal e luminal. O subtipo luminal I está associado a uma menor probabilidade de resposta a imunoterapia (menor expressão de PD-L1) e maior probabilidade de expressão de alterações no gene codificador do fibroblast growth factor receptor (FGFR). Mutações e fusões de FGRF 2/3 são facilitadoras de carcinogênese, sendo encontradas em cerca de 20 a 37% dos carcinoma uroteliais luminal I, com expressão predominante em sítios anatômicos extravesicais. Um novo inibidor tirosina quinase (TKI - FGFR 1-4) denominado erdafitinib tem demonstrado atividade em tumores sólidos que expressem alterações FGFR, potencialmente interferindo em sua cadeia de transdução de sinal proliferativo.
Em julho de 2019, o New England Journal of Medicine publica os resultados do estudo BLC2001. Trata-se de um estudo multicêntrico e prospectivo de fase II que após avaliação de segurança e eficácia (fase I) incluiu 99 pacientes com carcinoma de células uroteliais localmente avançados ou metastáticos que expressavam mutação FGFR3 ou fusão FGFR 2/3, os quais teriam progredido após quimioterapia paliativa de primeira linha ou dentro de 12 meses após receberem quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante. O estudo permitiu também a inclusão de pacientes inelegíveis para uso de cisplatina (Cockcroft-Gault GFR < 60 ml / 1.73 m2/ urina de 24 h ou neuropatia ≥ grau 2). Não havia restrição de elegibilidade para pacientes submetidos previamente a imunoterapia. Os pacientes foram tratados com erdafitinib 8 mg/dia e monitorados no 14º dia para atingir um nível sérico de fosfato compreendido entre 5.5 mg/dL e 7 mg/dL, considerado preditivo de resposta em avaliação de fase I. A homeostase do fosfato sérico é controlada pela atividade FGFR em túbulos renais por meio do eixo de sinalização FGF23, cuja inibição promove upregulation do fosfato sérico. Em pacientes que não atingiam o desejável nível sérico de fosfato (5.5 mg/dL) a dose de erdafitinib podia ser escalonada para 9 mg/dia sob controle farmacocinético. Os pacientes analisados tinham idade mediana de 68 anos, ECOG 0 e 1 (93%) com doença metastática visceral (79%) e progressão ou recidiva após quimioterapia (88%). Aproximadamente metade dos pacientes (53%) apresentavam uma GFR < 60 ml/min. A resposta objetiva foi de 40% no grupo total de pacientes tratados com erdafitinib, atingindo 59% em pacientes submetidos a imunoterapia prévia. Após 11.2 meses de follow-up mediano, a SLP mediana foi de 5.5 meses e a SG mediana atingiu 13.8 meses. Cerca de metade dos pacientes apresentaram eventos adversos ≥ grau 3. Destacam-se a esperada hiperfosfatemia (77%) que se mostrou autorregulada na sequência do tratamento e eventos oculares. Comparado a controles históricos, o uso de erdafitinib compara-se favoravelmente neste grupo específico de expressão genômica do carcinoma urotelial avançado.
USA = United States of America, IARC = International Agency for Cancer Research, ASR = Age-Standardized Rate, TKI = Tyrosine-Kinase Inhibitor, GFR = Glomerular Filtration Rate, SLP = Sobrevida Livre de Progressão, SG = Sobrevida Global
Referências:
Y. Loriot, A. Necchi, S.H. Park, et al: Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma, N Engl J Med381: 338 – 348, 2019
Young Kwang Chae, Keerthi Ranganath, Peter S. Hammerman, et al: Inhibition of the fibroblast growth factor receptor (FGFR) pathway: the current landscape and barriers to clinical application, Oncotarget8(9): 16052 – 74, 2017
O carcinoma urotelial é um dos vários tipos de câncer, decorrentes de tecidos da bexiga urinária, no qual as células da doença crescem de forma anormal e têm o potencial de se espalhar para outras partes do corpo. Tem maior incidência e mortalidade em homens, onde superam em pelo menos três vezes aquelas observadas na mulher. Este tipo histológico de tumor que acomete a bexiga apresenta, após o diagnóstico, uma sobrevida global esperada em 5 anos de 77%, quando detectada precocemente. Contudo, quando diagnosticada de forma tardia, localmente avançada e metastática os índices de sobrevida global em 5 anos caem respectivamente para 35% e 5%. Este dado é muito importante quando analisamos que, aproximadamente, 10% dos pacientes com câncer urotelial são diagnosticados nesta condição de doença irressecável ou disseminada. Visto isso, alguns estudos tem como objetivo identificar novas drogas terapêuticas para o tratamento desta doença quando avançada. O artigo cita um um estudo multicêntrico e prospectivo de fase II que analisa a eficácia do Erdafitinib, um novo inibidor tirosina quinase, que tem demonstrado atividade em tumores sólidos que expressem alterações FGFR. Assim, o estudo demonstrou resultados positivos no aumento da mediana de sobrevida de pacientes com carcinoma urotelial avançado.
O carcinoma urotelial é o tipo histológico predominante nos Estados Unidos e na Europa Ocidental, onde é responsável por cerca de 90% dos casos de cânceres de bexiga. Dentre os principais fatores de risco, elencam-se o tabagismo e várias exposições ocupacionais. Aproximadamente 25% destes pacientes apresentarão doença invasiva e apresentarão ou desenvolverão metástases posteriormente. A quimioterapia sistêmica é a abordagem padrão para o tratamento inicial de pacientes com neoplasias uroteliais localmente avançadas ou metastáticas inoperáveis. Diante disso, o resumo cita uma nova opção terapêutica para pacientes com carcinoma urotelial refratário ao tratamento, sendo que as alterações genéticas específicas do tumor são os alvos das terapias. Em um estudo de fase II de aproximadamente 100 pacientes com carcinoma urotelial mutado por receptor de fator de crescimento de fibroblastos (FGFR) refratário ao tratamento, o inibidor de FGFR erdafitinib foi associado a taxas de resposta de 40% em todos os pacientes e quase 60% naqueles que receberam imunoterapia prévia. A sobrevida média livre de progressão e a sobrevida global foram de aproximadamente 6 e 14 meses, respectivamente; sendo aprovado pela FDA como nova opção terapêutica.
O texto descreve sucintamente o carcinoma urotelial avançado e os avanços mais recentes no manejo da doença. É interessante ressaltar os avanços que o campo da genética traz para áreas médicas, neste caso, marcadamente, para a oncologia. A subclassificação de tumores traz a possibilidade de criação de novas drogas com alvos específicos, notoriamente imunoterápicos - como bem representado pelo erdafitinib, inibidor do receptor de fator de crescimento endotelial e tirosina quinase; esse fenômeno também pode ser visto em outros cancêres, como o de mama e suas subclassificações luminal A, lum. B, HER-2 e triplo negativo, assim como no uso moderno do trastuzumab no subtipo HER-2. Avanços na área podem trazer resultados ainda melhores num futuro não muito distante, para esta e várias outras doenças.
O carcinoma urotelial é o subtipo de neoplasia maligna mais comum na bexiga. Acomete principalmente homens, com uma mortalidade três vezes maior do que no sexo feminino. A sobrevida global em 5 anos é de 77%. Esse bom prognóstico se deve principalmente ao diagnóstico precoce em países desenvolvidos. Caso seja metastático, essa sobrevida reduz para 5%. A abordagem inicial do carcinoma urotelial avançado é feita com quimioterapia sistêmica. No artigo, é mostrado um estudo multicêntrico, retrospectivo de fase dois que mostra a eficácia de novas drogas que estão sendo analisadas como opção de tratamento para essa neoplasia. O erdafitinib (inibidor da tirosina quinase), tem tido resultados positivos no aumento da sobrevida em pacientes com carcinoma urotelial avançado, que expressam alterações FGFR.
Como visto no artigo, o carcinoma urotelial predomina nas pessoas do sexo masculino, ocorrendo três vezes mais do que no sexo feminino, além de ser três vezes mais mortal. Assim, visando a manutenção da saúde, principalmente masculina, os estudos sobre o carcinoma urotelial têm avançado para pesquisas relacionadas às mutações e quimioterápicos que agem nessas mutações, assim como está ocorrendo nas demais pesquisas em oncologia. Interessante se destacar a mudança na classificação do carcinoma urotelial conforme o avanço das pesquisas, como o subtipo luminal que tem uma menor resposta à imunoterapia por menor expressão de PD-L1 e maior probabilidade de expressão do FGFR. O destaque no texto é o artigo publicado pelo NEJM, mostrando os resultados do estudo BLC2001, que mostra a segurança e eficácia do tratamento de carcinoma urotelial avançado com mutação em FGFR3 ou fusão FGFR ⅔ com o erdafitnib 8, mostrando seu sucesso no tratamento em pacientes com essa mutação.
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