Detour de sobrevivência usando apalutamida
Peruzzo, N & Fleck, JF: Conexão Clínica 20(02), 2018
Dados epidemiológicos da International Agency for Research on Cancer (IARC) apontam para 1,1 M de casos novos de câncer de próstata por ano no mundo. A progressão da neoplasia após tratamento locoregional com cirurgia ou radioterapia costuma ser diagnosticada pela elevação dos níveis séricos de PSA. A elevação do marcador na ausência de evidência clínica por imagem dos sítios de metastatização é denomina progressão bioquímica. Um percentual expressivo de pacientes com progressão bioquímica responde ao tratamento de deprivação androgênica (orquiectomia cirúrgica ou clínica com agonistas LHRH). Invariavelmente, após alguns anos todos os pacientes irão recidivar e evoluir para uma situação indesejável de resistência à castração, cujo manejo terapêutico fica restrito ao uso de anti-androgênicos ou quimioterapia com resultados limitados. O dilema terapêutico fica magnificado quando a resistência à castração é evidenciada, exclusivamente, por progressão bioquímica. Cria-se uma situação peculiar de manejo fundamentado em custo-efetividade.
Em fevereiro de 2018, o New England Journal of Medicine publica o elegante estudo SPARTAN. Trata-se de um estudo prospectivo aleatório, duplo cego e de fase III, envolvendo mais de 1200 pacientes com câncer de próstata, resistentes a castração evidenciada por progressão bioquímica exclusiva, todavia com tempo de duplicação de PSA igual ou inferior a 10 meses, um fator preditivo de alto risco para emergência de doença metastática clinicamente detectável. Os pacientes foram distribuídos na proporção de 2:1 para o grupo teste tratados com apalutamida versus grupo controle submetidos apenas a placebo. Todos os pacientes foram mantidos em deprivação androgênica a despeito da resistência a castração. O estudo foi desenhado para avaliar o efeito terapêutico da apalutamida, um agente anti-androgênico não-esteroide que ao se ligar ao receptor androgênico bloqueia a via de sinalização, impedindo a translocação, ligação e transcrição do DNA, mediadas pelo acoplamento andrógeno-receptor. A interferência na transdução de sinalização proliferativa resulta em apoptose da célula tumoral. Já na análise primária programada foi possível identificar expressiva diferença no desfecho primário. Em pacientes tratados com apalutamida o risco de progressão para doença metastática ou morte foi 70% menor do que o observado no grupo placebo. A sobrevida mediana livre de metástases foi de 40,5 meses no grupo tratado com apalutamida versus 16,2 meses observados no grupo controle ( HR 0.28 em um intervalo de confiança de 95% com um p < 0.001). O benefício foi adicionalmente observado em desfechos secundários como o aumento do tempo para a progressão sintomática, início de quimioterapia e sobrevida global. Embora o uso de apalutamida tenha convivido com maior taxa de efeitos adversos, na sua maioria foram de grau leve a moderado. Os resultados do estudo SPARTAN é fortalecido por criteriosa avaliação periódica (a cada 4 semanas) para diagnóstico de doença metastática por imagem, seguida de análise confirmatória cegada. Adicionalmente, o estudo permitia o tratamento da doença metastática refratária a castração com tratamentos considerados standard, incluindo abiraterona + prednisona. O expressivo impacto obtido com apalutamida neste cenário da progressão bioquímica pós-castração lança uma hipótese de potencial benefício também na doença metastática.
Referências:
Nicola J. Clegg, John Wongvipat, James D. Joseph, et al: ARN-509: A Novel Antiandrogen for Prostate Cancer Treatment, Cancer Res; 72(6) March 15, 2012
Matthew R. Smith, Fred Saad, Simon Chowdhury, et al: Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer, New Engl J Med, Feb 17, 2018
A chegada de tratamentos ativos para os pacientes com câncer de próstata não metastático resistente a castração é uma excelente notícia, mas de acordo com algumas peculiaridades do momento da doença e dos dados do estudo, o ideal será discutir com cada paciente os pós e contras do tratamento, pois vale considerar que a mediana de idade dos pacientes tratados foi de 74 anos, e uma boa fração foi de pacientes com 80 e 90 anos, o que expõe o questionamento se todos deveriam ser de fato tratados. Portanto, deve-se aguardar biomarcadores para melhor selecionar os pacientes. Não houve deterioração na qualidade de vida, entretanto como os pacientes aram assintomáticos também não houve uma melhora.
O CA de próstata tem se consolidado como um dos tumores com maior incidência na população masculina. Por si só, qualquer nova terapia que traga melhora, tanto na qualidade de vida, quanto no aumento da sobrevida deve ser encarado como um ganho de saúde pública. No entanto, os resultados do estudo SPARTAN, com introdução de apalutamida para pacientes com CA de próstata resistentes à castração pode ser encarado como revolucionário na terapia devido aos ótimos índices de diminuição do risco de progressão para doença metastática ou morte e sobrevida mediana livre de metástases. Ainda é preciso avaliar as reações adversas e realizar mais estudos antes de introduzir a droga no mercado, no entanto a expectativa é alta.
Praticamente todos homens que morrem por câncer de próstata possuíam já metástase em sítios como ossos, linfonodos, fígado, pulmão. A terapia de bloqueio androgênico é utilizada tanto em pacientes com doença metastática como não metastática, embora quase sempre se desenvolva resistência à castração. Nesse sentido, o estudo SPARTAN foi realizado para avaliar uso de Apalutamide em pacientes resistentes à castração sem evidência de doença metastática. A intervenção se mostrou como ótima opção terapêutica, pois, apesar de aumentar alguns efeitos adversos, aumentou o tempo do paciente livre de metástases e melhorou outros desfechos clínicos. Dessa forma, a nova droga pode ter uso bastante promissor para pacientes similares ao do estudo, avaliando os efeitos adversos e vendo os benefícios em cada paciente específico a ser utilizado.
O tratamento de privação androgênica é o padrão para homens com câncer de próstata metastático; entretanto, apesar de inicialmente efetivo, a maioria dos homens desenvolve resistência à castração. A maioria das mortes por câncer de próstata é decorrente de sua metastatização. O estudo SPARTAN demonstrou que o uso de Apalutamide (comparado a placebo, ambos grupos com a privação androgênica) apresentou 70% menos risco para o desenvolvimento de metástases e maior tempo livre de metástases (40,5 x 16,2 meses), apesar do aumento de alguns efeitos adversos. Portanto, essa droga demonstrou-se muito favorável nesse quadro, devendo-se realizar mais estudos para que esse benefício seja confirmado e a mesma possa entrar com segurança no mercado.
O Ca de próstata é o mais incidente em homens com exceção do Ca pulmonar. A recidiva pós-terapia base costuma ser evidenciada pelo PSA sozinho (progressão bioquímica) ou com evidências radiológicas (progressão metastática ou residual). Os pacientes acabarão, de qualquer maneira, por tornarem-se refratários à castração. O estudo SPARTAN, com mais de 1200 pacientes resitentes á castração e em progressão bioquímica, mostrou redução de risco na progressão de metástase ou morte de 70%.
O câncer de próstata tem uma importante taxa de incidência na população masculina e uma medida para a diminuição da progressão da doença é a deprivação androgênica). Porém, invariavelmente os pacientes evoluem para quadros de resistência à castração que é evidenciada pela progressão bioquímica. Nesse contexto, um estudo publicado pelo New England Journal of Medicine (SPARTAN), avaliou o uso de aplatumide em pacientes em progressão bioquímica sem metástase evidentes, os resultados parecem ser promissores, ouve um importante aumento no tempo livre de metástases (40,5 meses no grupo aplatumide vs 16,2 no controle) redução na progressão de metástase e morte em 70%
Uma vez que o CA de próstata é bastante prevalente entre os homens e sua progressão para metástases é por muitas vezes inevitável, esse estudo mostra extrema significância no que diz respeito à sobrevida e à qualidade de vida dos pacientes resistentes a castração acometidos por progressão bioquímica da doença, uma vez que apontou para diferenças significativas ao tratamento placebo: risco 70% menor de progressão metastática ou morte e uma redução absoluta de 24,3 meses de sobrevida mediana sem metástases. Acredito que, mesmo com a presença de efeitos adversos leve a moderados comentada no texto, esse tratamento pode melhorar e muito a qualidade de vida desses pacientes, visto que as metástases ósseas comumente causadas pelo CA de próstata são causa de uma significativa queda na qualidade de vida desses indivíduos.
Primeiramente, é importante diferenciar progressão bioquímica (representada pela elevação do PSA) de progressão clínica (aumeto do PSA com evidência clínica de por imagem dos locais de metastatização) do câncer de próstata. Inicialmente, o tratamento é feito à base castração (cirúrgica ou química); após um tempo, o câncer recidiva, sendo necessário o uso de anti-androgênicos ou quimioterapia. O estudo SPARTAN arrolou uma boa amostra (1200 pacientes com câncer de próstata refratário à castração) e obteve resultado promissor: o uso de apalutamida obteve 30% menos mortes do que o uso de placebo; também foi observada maior sobrevida com o uso de apalutamida (40,2 meses x 16, 2 meses do placebo), bem como outros desfechos secundários (aumento do tempo para progressão sintomática e início da quimioterapia).
O câncer de próstata é o segundo mais comum em homens no Brasil, e a evolução dos métodos diagnósticos tem feito com que se detecte cada vez mais precocemente a doença. Contudo, de nada adianta diagnosticar precocemente e não obter melhora expressiva de sobrevida desses pacientes. Nesse sentido, estudos como o SPARTAN têm muito a contribuir, já que ele foi capaz de observar uma redução de 70% no risco de morte ou de metástase em pacientes tratados com a apalutamida, o que demonstra o quão transformadora pode ser essa droga na terapêutica do câncer de próstata.
O fato de o câncer de próstata ter elevada incidência entre os principais tumores que acometem os homens, já é bastante difundido esse conhecimento. Além disso, métodos de diagnóstico e de rastreio têm auxiliado no diagnóstico mais precoce. Contudo, apesar de todas as tecnologias de diagnóstico e tratamento, uma parcela acaba recidivando da doença após um período, como citado no artigo. Nesse estudo, SPARTAN, o uso da aplutamida naqueles pacientes que foram resistentes a castração química e elevação do PSA quando comparado com o placebo o risco de progressão para doença metastática ou morte foi 70% menor. Somado a isso, o tempo de sobrevida foi maior no grupo com aplutamida, o que tem um impacto enorme na vida dos pacientes e naqueles próximos a eles. Enfim, com esse estudo, a aplutamida surge como uma ferramenta que pode mudar o cenário dos pacientes que são resistentes a castração química.
A grande incidência de de câncer de próstata na população masculina é um problema de saúde pública mundial. Apesar de ser um tipo de câncer com testes diagnósticos com boa sensibilidade , a discussão sobre screening populacional é controversa devido ao tratamento , que em muitos casos é mais prejudicial ao paciente do que a própria doença. Contudo é inegável que novas terapias que melhorem a qualidade de vida dos pacientes serão sempre de ótima valia. Dentro desta temática o estudo SPARTAN, avaliou o uso da aplutamida em pacientes com câncer de próstata , mas resistentes a castração química, obtendo uma redução impactante (70%) sobre a progressão para doença metastática ou morte , em comparação com o placebo. Apesar de serem observados efeitos adversos , estes foram avaliados de grau leve a moderado , sendo desta forma um grande avanço na qualidade de vida dos pacientes acometidos pelo câncer de próstata.
Ao analisarmos os dados da incidência e mortalidade do câncer de próstata podemos ver que ele lidera quando falamos de prevalência de câncer na população masculina e é o segundo em mortalidade, atrás apenas do câncer de pulmão. Com essas informações, tem-se uma ideia da dimensão de pessoas que sofrem com esta doença, e com isso, é de suma importância que a cada dia novos tratamentos sejam estudados, seja para melhorar qualidade ou quantidade de vida para estes pacientes. Atualmente, sabe-se que após tratamento locorregional do câncer de próstata, muitos pacientes irão ter progressão bioquímica (elevação do PSA sem evidência clínica) e um percentual desses pacientes irá responder ao tratamento de deprivação androgênica, mas após recidivar desse tratamento ( o que acontece com a maior parte dos pacientes, senão todos), as opções terapêuticas são limitadas e pouco efetivas. Esse estudo tem muito conhecimento a acrescentar para este tipo de paciente, pois mostrou que o grupo tratado com apalutamida diminuiu o risco de progressão para doença metastática ou morte em 70%, com efeitos adversos em uma taxa um pouco maior ao grupo placebo, embora estes tenham sido leves a moderados. Essa redução foi extremamente significativa, o que nos sugere uma nova opção terapêutica , embora cada caso deva ser analisado cuidadosamente, colocando na balança os riscos e benefícios.
Ainda que a maior parte dos casos de câncer prostático sejam diagnosticados ainda nas fases localizadas da doença, alguns pacientes se já apresentam inicialmente com doença disseminada, e outros progridem para doença metastática após a abordagem inicial. Sendo todos os pacientes destinados a desenvolverem resistência à terapia de deprivação de andrógenos, é de suma importância que sejam identificadas tratamentos alternativos que diminuam a taxa de progressão da doença. Nesse contexto, os avanços alcançados com o uso da apalutamida no estudo SPARTAN são extremamente significativos. A redução de 70% no risco de progressão para doença metastática, associada a resultados também positivos em desfechos secundários, significará uma mudança muito importante para pacientes com câncer prostático. Estes resultados, caso confirmados por mais estudos e na prática clínica, têm o potencial de mudar até o significado emocional que um diagnóstico de câncer de próstata tem para o paciente.
A alta prevalência do câncer de próstata no sexo masculino é uma preocupação, pois apesar de possuir boa resposta a tratamentos cirúrgicos e hormonais, ainda assim em diversas situações metastatiza, pois a resistência à castração é as vezes inevitável mais cedo ou mais tarde. Assim, tal tumor atinge o segundo lugar em mortalidade no sexo masculino, o que incentiva diversas pesquisas nessa área. No estudo SPARTAN, a apalutamida conseguiu resultados animadores, reduzindo para 70% o risco para doença metastática, multiplicando por 2,5 a sobrevida mediana livre de metástases e aumentando o tempo para a progressão sintomática, o início de quimioterapia e a sobrevida global, o que junto com uma baixa taxa de efeitos adversos representa um importante avanço no tratamento do câncer prostático.
O tratamento padrão para câncer de próstata envolve castração (química ou com agonista de GnRH). Este tipo de terapia costuma afetar não só fisicamente os homens (afeta a capacidade de ter ereção) como também psicologicamente, uma vez que a auto imagem masculina está muito relacionada ao exercício da sua sexualidade. A inevitável progressão do câncer de próstata para o comportamento refratário à castração preocupa pois mesmo realizando um processo com tantos efeitos físico psicológicos para o paciente, a doença ainda progride bioquimicamente com a elevação do PSA. Os resultados com apalutamida no estudo SPARTAN aumentam não só a sobrevida mediana livre de metástases em comparação ao grupo placebo, como também apontam para um futuro em que o Ca de próstata aproxima-se de um processo semelhante à cronificação. Tratamentos também devem ser direcionados para o bem estar do paciente em tratamento para esta neoplasia, visando aliviar o sofrimento psicológico associado à castração.
Como o o câncer de próstata é prevalente no sexo masculino, é muito importante a busca por melhores tratamentos visto que o tratamento padrão com a castração química apresenta-se refratária em diversos casos. O estudo SPARTAN que comparou o uso de Apalutamide vs. placebo em pacientes com câncer de próstata com tratamento refratário a castração química se mostrou animador por trazer diversos benefícios como 70% de redução de metástases e aumento na sobrevida. No entando, como houve mais efeitos adversos com o uso desse fármaco, é necessário cautela ao utilizar esse medicamento.
Metástases são uma das principais causas de complicações e morte entre os homens com Ca de próstata, principalmente nos pacientes em que se esgotavam as opções terapêuticas.Como, então prevenir as metástases. Qual seria a luz no fim do túnel, se mesmo com o tratamento para o ca metastático, terapia de privação de andrógenos, ainda indubitavelmente haverá a doença em quase todos esses homens? Finalmente, tudo leva a crer, que temos uma real promessa com os resultados do estudo SPARTAN. O desfecho primário é simples, direto ao que interessa: A sobrevida livre de metástases (SLM). A média da SLM foi 40.5 meses vs.16.2 meses (placebo), HR 0.28, p<0.0001. Um sucesso a tal ponto, que o comitê recomendou, por unanimidade, que o ensaio fosse aberto e que os pacientes do grupo placebo recebessem a opção de receber apalutamida. Realmente contra fatos, não há argumentos. E com um argumento que o benefício foi visto em todas as análises de subgrupos, exceto homens negros (HR 0,65, IC 0,23-1,72), há esperança que chegamos enfim num novo patamar no Ca de próstata. Se antes esperar e observar a progressão da doença era o que restava ao médico e paciente, felizmente, esse tempo chegou ao fim.
Sendo o câncer de próstata a malignidade de maior incidência em pacientes do sexo masculino, estudos focados na evolução das práticas terapêuticas empregadas no seu combate são de extrema importância e relevância. Após o diagnóstico de tumor de próstata, as primeiras opções terapêuticas são radioterapia ou cirurgia, com boas taxas de sucesso. Entretanto, sabe-se que grande parcela dos pacientes evolui com progressão bioquímica (evidenciada pela elevação de PSA sem achados clínicos) após o tratamento locorregional. A partir deste momento, o tratamento passa a ser deprivação androgênica. Porém, após alguns anos, os pacientes irão recidivar, e a malignidade irá, invariavelmente, progredir. Neste contexto, surge o estudo SPARTAN, que constatou a apalutamida como uma ótima opção terapêutica para pacientes refratários à castração. O estudo demonstrou uma redução de 70% no risco de progressão para doença metastática ou morte nos pacientes tratados com apatulamida. Além disso, também houve benefício em desfechos secundários, como aumento do tempo para a progressão sintomática, início de quimioterapia e sobrevida global. Tais achados contribuem imensamente para o manejo terapêutico e aumento da sobrevida do câncer de próstata e evidenciam a constante evolução dos estudos oncológicos.
Após adequado tratamento local, aproximadamente 20% dos pacientes apresentam progressão bioquímica, manifestada exclusivamente pela elevação do PSA. Muito se vem discutindo sobre o tratamento padrão para esses pacientes que mesmo em uso da terapia de privação androgênica (TPA) com agonistas/antagonistas GnRH ou orquiectomia apresenta elevação do PSA como única manifestação a resistência à castração. Nesse sentido o estudo SPARTAN mostrou que o uso de Apalutamida nesse perfil de paciente, apresentou 70% menos risco para o desenvolvimento de metástases ou morte em relação ao grupo placebo e tempo livre de metástases com 40,5 meses no grupo tratado versus 16,2 meses observados no grupo controle. Esse resultado é bastante significativo pois houve um ganho em tempo de sobrevida considerável. Somado a esse resultado é grande a expectativa que esse se obtenha um resultado favorável também na doença metastáticas.
O câncer de próstata é o tumor mais comum entre homens com mais de 50 anos .De acordo com as estatísticas americanas , um em cada seis homens desenvolverá CA de próstata no decorrer da vida . Resultados do estudo placebo controlado , fase III SPARTAN sugerem que a apalutamina é um tratamento eficaz para homens com câncer de próstata não metastático resistente à castração que estão em alto risco de desenvolver doença metastática e para os quais não existem tratamentos aprovados . Os pacientes que receberam apalutamida apresentam um risco 72% menor de desenvolver metástase e até mesmo a morte em comparação com placebo.
Dado que o câncer de próstata lidera as estatísticas quando falamos em prevalência de câncer na população masculina e é o segundo em mortalidade, e que apesar da abordagem locorregional possuir boas taxas de sucesso, sabe-se que grande parcela dos pacientes evolui com progressão bioquímica. Alguns pacientes respondem à deprivação androgênica, mas invariavelmente, após alguns anos, todos os pacientes irão recidivar e evoluir para resistência à castração, cujo manejo terapêutico possui resultados limitados. Nesse prisma, o estudo SPARTAN mostrou que a apalutamida pode ser uma ótima opção terapêutica para pacientes resistentes à castração, mostrando uma redução de 70% no risco de progressão para doença metastática ou morte, além de aumento da sobrevida livre de metástases, aumento do tempo para a progressão sintomática, início de quimioterapia e sobrevida global.
Considerando a alta prevalência do câncer de próstata na população masculina, e a alta taxa de mortalidade causada por essa malignidade, é de suma importância a busca por alternativas terapêuticas haja vista que o tratamento padrão por castração química é refratária em muitos casos. Nesse sentido, o estudo SPARTAN avaliou o uso de Apalutamide em pacientes resistentes à castração sem evidência de doença metastática, e apresentou ótimos resultados quanto a índices de diminuição do risco de progressão para doença metastática ou morte e sobrevida mediana livre de metástases, mostrando que esse medicamento pode ser uma ótima opção terapêutica para o grupo de pacientes em questão.
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