Uso de metáforas descritivas ilustrando a cronificação da doença metastática
Tiago Elias Heinen, MD, PhD & James Fleck, MD, PhD
Em 1908, Paul Ehrlich recebeu o Prêmio Nobel de Medicina utilizando uma metáfora descritiva denominada magische kugel. O termo remete para uma linguagem simbólica na qual balas mágicas atingem alvos biológicos com alta especificidade. O conceito promoveu avanços em imunologia, que atualmente sustentam o tratamento do câncer com drogas de alvo biológico. O desenvolvimento de habilidades semióticas e linguagem metafórica vêm impulsionando avanços em biotecnologia. Criou-se uma rede complexa de sinais pré-linguísticos que promovem interferências cognitivas crescentes. Em biologia sintética, o uso da metáfora descritiva vem sendo culturalmente regulada, promovendo aceitação social e ética, bem como fundamentando a atual investigação científica.
Na oncologia atual, um dos principais alvos estudados são os receptores tirosina quinases, representados pelo acrônimo TKRs (Tyrosine Kinase Receptors), os quais são uma subclasse de receptores transmembrana para fatores de crescimento celular. Eles regulam diversas funções nas células normais, além de possuírem papel crucial na oncogênese. Grandes esforços têm sido realizados para entender seu papel na proliferação, migração, diferenciação e imortalidade das células tumorais. Quando mutados, estruturalmente alterados ou ativados constitutivamente, os TKRs tornam-se potentes onco-proteínas, levando ao desenvolvimento e progressão do câncer. Em vista disso, TKRs e seus ligantes tornaram-se excelentes alvos terapêuticos de inibidores da tirosina quinase (TKI = Tyrosine Kinase Inhibitor). Este conceito, tem permitido o desenvolvimento e disponibilização de novas drogas contra o câncer, como o trastuzumab (anti-HER2 utilizado no tratamento curativo e paliativo do câncer de mama), imatinib (BCR-ABL TKI para leucemia mielóide crônica), gefitinib (EGFR TKI responsável pela cronificação do adenocarcinoma brônquico EGFR-mutado), cetuximab (anticorpo anti-EGFR utilizado no tratamento do câncer colorretal ras-selvagem). Além disso, outros TKIs estão em fase de pesquisa em diversos cenários clínicos.
Atualmente, o adenocarcinoma de pulmão representa o protótipo da doença oncológica metastática passível de cronificação associada ao uso de TKIs. O câncer de pulmão é a maior causa de morte câncer-específica no mundo. Dados estimaram cerca de 2,2 milhões de novos casos em 2020, infelizmente ainda acompanhados de 1,8 milhões de mortes. A classificação anatomopatológica aponta para 85% de câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC), na sua maioria diagnosticado como doença metastática ou localmente avançada. Até a virada do século, o tratamento paliativo consistia essencialmente em quimioterapia citotóxica, proporcionando o decepcionante resultado de 12 meses de sobrevida global mediana. Atualmente, a classificação molecular do adenocarcinoma brônquico passou a ser essencial na definição da estratégia de tratamento para doença metastática e localmente avançada. Evidências recentes, também apontam para um potencial benefício no cenário adjuvante. Alvos biológicos acionáveis no tratamento do adenocarcinoma brônquico incluem mutações no gene que codifica o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), quinase de linfoma anaplásico (ALK), oncogene ROS1, mutação BRAFV600E e, mais recentemente, fusões em RET, mutação em MET, HER2 e KRAS. Nas últimas duas décadas, diversos TKIs foram aprovados para tratamento do adenocarcinoma brônquico avançado, destacando-se inibidores de EGFR e ALK. Existem três gerações de EGFR-TKIs: A primeira geração inclui gefitinib, erlotinib e icotinib, a segunda geração é composta por afatinib e dacomitinib e a terceira geração abriga osimertinib, almonertinib e furmonertinib. Há, também, três gerações de inibidores de ALK, incluindo crizotinib, na primeira geração, alectinib e ceritinib na segunda geração e lorlatinib na terceira geração. Estudos clínicos mostram benefícios no uso de TKIs ao serem comparados à quimioterapia tradicional, especialmente obtidos em pacientes que expressam mutações EGFR e translocação ALK. Muitos TKIs derivam aumento na sobrevida livre de progressão (SLP) e alguns já expressam desfecho favorável em sobrevida global (SG). Adicionalmente, a terapia alvo costuma ser menos tóxica que a quimioterapia, garantindo uma melhor qualidade de vida. No CPNPC com mutação em EGFR (deleção no exon 19 ou mutação de ponto L858R), a primeira linha de tratamento é com osimertinib, um TKI de terceira geração, pois ele aumentou a SLP desta população em sete meses quando comparado a TKIs de primeira geração. A opção preferida para tumores com rearranjo ALK são os inibidores de ALK de geração avançada, como alectinib, brigatinib ou lorlatinib. Em centro de alta qualificação a cronificação da doença é manifesta em estudos retrospectivos que relatam SG mediana de 8 anos na doença metastática. Translocação em ROS1 é altamente sensível a crizotinib e entrectinib, sendo preferível o último quando são detectadas metástases cerebrais, devido a melhor penetração através da barreia hemato-encefálica. Para tumores que carregam a mutação BRAFV600E, os guidelines atuais recomendam uma combinação dos inibidores de BRAF e MEK, (dabrafenib e trametinib, respectivamente). Outros alvos e moléculas estão descritos na tabelas abaixo.
Um dos maiores problemas enfrentados no uso clínico de TKIs é o desenvolvimento de resistência ao tratamento. Adicionalmente, a abundância de vias de proliferação e o cross talk entre diferentes sinais induzem um crescimento tumoral contínuo, afetando diretamente os efeitos inibitórios da terapia de alvo molecular. Como exemplo de resistência adquirida, destaca-se o surgimento da mutação p. T790M, a qual impede a ligação de EGFR TKIs de primeira e segunda geração ao seu receptor, o que ocorre em cerca de 60% da população. Para superar esse problema, foram desenvolvidos TKIs de terceira geração que se ligam de forma irreversível à EGFR, aumentando o efeito inibitório e eliminando um dos mecanismos de resistência. Osimertinib é um EGFR TKI de terceira geração, que apresenta atividade em tumores que expressam a mutação p. T790M. Infelizmente, mesmo EFGR TKIs de terceira geração, como osimertinib, estão sendo afetados por novas mutações associadas a resistência tumoral, como C797S. Novos esforços, entretanto, já estão em andamento com o desenho de EFGR TKIs de quarta geração ou até mesmo combinação de terapias-alvo desenhadas para superar esse problema. Pesquisas futuras irão concentrar esforços em desvendar os mecanismos de resistência adquirida, explorar tratamentos combinados, definir a sequência terapêutica ideal e usufruir de novos modelos metafóricos descritivos.
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33. Photo by Андрей Сизов on Unsplash (modified)
Interessante notar como o desenvolvimento de resistência tumoral à terapia alvo assemelha-se aos processos de resistência de microrganismos contra antimicrobianos, o que reforça o caráter autônomo do câncer. Apesar desse fato, os avanços em oncologia (assim como os avanços em infectologia) mudaram e mudam o rumo de muitas vidas.
Sendo o câncer de pulmão o câncer de maiores incidência e mortalidade do mundo, cada contribuição para a minimização de dano - em qualquer que seja a etapa do processo de doença – tem enorme impacto. A cronificação do adenocarcinoma de pulmão metastático pela terapia com inibidores da tirosina quinase representa um grande avanço ao possibilitar que os pacientes tenham uma melhor qualidade de vida durante o tratamento paliativo. No entanto, ao ler o artigo, foi inevitável refletir sobre a importância do rastreamento em pessoas com alto risco de desenvolver a doença para que menos casos progridam para estágios metastáticos e incuráveis.
Impressionante como a linguagem, como uso de metáforas descritivas, pode unificar a maneira de se pensar sobre o câncer e, dessa forma, fortalecer uma linguagem universal, nesse sentido, as pesquisas como a terapia alvo começou a mudança no tratamento do câncer, melhorando a qualidade de vida dos pacientes, porém, é necessário intensificação das pesquisas, pois estão aparecendo mutações relacionadas a resistência tumoral.
Interessante discussão para refletirmos sobre o assunto abordado. Desde o uso das metáforas descritivas, que vêm impulsionando o desenvolvimento e avanços em biotecnologia e mudando rumos de doenças até então praticamente incuráveis até a importância do rastreamento, neste caso em pessoas com alto risco de desenvolver o adenocarcinoma de pulmão que possui altas taxas de morbimortalidade, progridam cada vez menos para estágios metastáticos e incuráveis.
O desenvolvimento novos de tratamentos antineoplásicos e sua eficácia ainda encontram obstáculos na falta de entendimento profundo sobre a imunologia do câncer e como promover tratamentos efetivos que não terminem por selecionar linhagens tumorais resistentes às drogas disponíveis. O desafio de fazer com que o sistema imune reconheça antígenos tumorais sem induzir autoimunidade, separar o próprio do não-próprio e desenvolver métodos voltados especificamente na maturação de alguma linhagem células imunes capazes de fazer essa tarefa é uma nova etapa que se desenha nos tratamentos com anticorpos monoclonais.
Acredito que não é a linguagem que impulsiona a ciência, e sim os cientistas - na tentativa de explicar algo abstrato para o público amplo e com diferentes níveis de conhecimento acerca do assunto - que criam novas maneiras de se comunicar e de se fazer entender. Porém, é de fato importante o uso da linguagem para construir conhecimento universal e acessível dentro da oncologia. Assim, não importa quem veio primeiro - o uso de metáforas ou o conhecimento científico -, a terapia com inibidores da tirosina quinase que leva à cronificação do adenocarcinoma de pulmão metastático é inegavelmente um grande avanço para a melhora da qualidade de vida dos pacientes.
O artigo levanta dois pontos que me parecem muito relevantes acerca da terapia anti-câncer. 1. A terapia alvo torna cada vez mais a real o conceito de cronificação do câncer. Portanto, nunca podemos esquecer que os cuidados oncológicos devem abranger a educação do paciente no que tange a sua condição. 2. Além dos desafios clássicos, o grande impasse atual consiste em driblar o desenvolvimento de resistência ao tratamento por parte das células tumorais.
O artigo nos permite refletir sobre os avanços terapêuticos decorrentes da evolução da biologia molecular. É interessante que os inibidores da tirosina quinase, no tratamento do adenocarcinoma brônquico, permitiram a cronificação da doença e uma melhor qualidade de vida, tendo em vista que são menos tóxicos que as terapias de quimioterapia . O grande desafio a ser enfrentado nos próximos anos é a resistência adquirida pelo câncer a essas terapias alvo.
Metáforas descritivas como “Living proof” (o título do filme sobre o desenvolvimento do Trastuzumab (anti-HER2 usado no tratamento do câncer de mama) auxiliam a comunidade científica nos esclarecimentos sobre oncologia voltados à comunidade. A comunicação com o paciente torna-se mais complexa quanto maior a complexidade das tecnologias dos tratamentos atuais. O câncer (em se tratando de complexidades) prova que cada vez mais devemos nos adaptar (seja tecnologia ao alvo, seja linguagem médico-paciente) para que a medicina honre seu propósito maior: o bem estar do indivíduo/comunidade.
A oncologia vem passando por uma revolução científica iniciada há pouco menos de 10 anos proporcionada pela habilitação de novos medicamentos (em especial anticorpos monoclonais), o tratamento de diversos tipos de cânceres tem sido modificado de um esquema radical de quimioterapia e radioterapia para a ingesta diária de comprimidos. A terapia alvo é a vanguarda de uma nova perspectiva do entendimento de neoplasias malignas e, uma vez superadas suas limitações, deve dar a medicina uma nova visão terapêutica.
É deveras interessante notar que o avanço das pesquisas em biotecnologia para o desenvolvimento de novas drogas contra o câncer, especialmente em relação aos alvos biológicos e aos TKIs, foram impulsionadas e possibilitadas pelo uso de metáforas descritivas, como a "magische kugel", utilizada por Paul Ehrlich.
Interessante perceber como uma ideia metafórica de 1908, taxada até mesmo como "mágica", pode ser hoje uma realidade. Historicamente, cento e poucos anos são quase nada, e, ao mesmo tempo, já mudou tanto. Refletindo sobre quantas pessoas já faleceram com essa doença, ou ainda todo o estigma que o câncer carrega, me parece revolucionário e, de fato, mágico que tenhamos chegado na discussão da terapia alvo. Sim, ela ainda apresenta seus desafios e percalços, mas, felizmente são desafios que apareceram graças a novas possibilidades de tratamento na área.
A comunicação com o paciente em relação aos tratamentos complexos torna-se cada vez mais difícil. É importante que a medicina se adapte tanto à tecnologia quanto à linguagem do paciente para que possa cumprir seu propósito maior, que é o bem-estar do indivíduo e da comunidade. É fascinante como uma ideia metafórica de 1908 pode ser uma realidade hoje. A terapia alvo, apesar dos desafios que apresenta, é uma nova perspectiva no tratamento do câncer e uma revolução científica recente. A habilitação de novos medicamentos, como anticorpos monoclonais, modificou substancialmente o tratamento de cânceres, podendo a terapia alvo pode dar à medicina como um todo uma nova visão terapêutica.
As terapias-alvo têm demonstrado resultados positivos em estudos iniciais, e podem ser uma grande esperança para pacientes com câncer de pulmão avançado. Além disso, essas terapias tendem a ter menos efeitos colaterais do que outras formas de tratamento. A pesquisa em terapias-alvo é uma área em constante evolução, e é emocionante ver os avanços promissores que estão sendo feitos. Esperamos que esses tratamentos possam oferecer uma nova perspectiva de vida para pacientes com câncer de pulmão.
O câncer de pulmão foi pioneiro nas terapias-alvo, com o surgimento, nos últimos 20 anos, de diversas outras terapias que mudaram o cenário de tratamento deste tipo de tumor. O advento desse tipo de tratamento tem mudado a qualidade de vida dos pacientes – já que evita um tratamento pouco eficiente, gerando, muitas vezes, ganhos de taxa de resposta e sobrevida. Contudo, ainda são necessárias pesquisas futuras a fim de aumentar a eficácia e o número de pacientes elegíveis ao tratamento.
O artigo nos permite refletir como o desenvolvimento de terapias-alvo vem sendo fundamental no tratamento do câncer de pulmão, apesar do surgimento de resistência tumoral. Acredito que é uma linha de pesquisa que realmente deve continuar sendo estudada para melhor a sobrevida global dos pacientes. Essa abordagem direcionada oferece esperança aos pacientes e impulsiona a pesquisa contínua na busca por tratamentos mais eficazes e seguros contra o câncer de pulmão.
A capacidade de correlacionar diferentes áreas do conhecimento talvez seja um dos principais elementos responsáveis por impulsionar o avanço científico. Pode parecer exagerado dizer que a linguagem metafórica, em si, venha impulsionando avanços em biotecnologia, mas considerando os processos de construção de linguagem, a forma como novos significados surgem a partir do uso de significantes em contextos não convencionais, é possível entender a elaboração de metáforas não apenas como recurso linguístico, mas como um dos elementos que garantem ao ser humano a capacidade de fazer conexões e desenvolver novas formas de raciocínio. Dessa maneira, torna-se possível usar esse conhecimento para áreas de desenvolvimento e pesquisa a fim de impulsionar novas descobertas.
A abordagem dos avanços promissores na terapia alvo-molecular é bastante interessante. No entanto, é essencial abordar sua complexidade e riscos, além dos benefícios simplificados. A falta de menção aos altos custos e desafios de acesso limita a compreensão. Como estudante de medicina, sinto que a discussão dos efeitos colaterais e resistência a longo prazo é insuficiente. A importância da multidisciplinaridade, integrando oncologia, pneumologia e cuidados paliativos, é negligenciada. Uma análise equilibrada, enfatizando a necessidade de estudos de acompanhamento para avaliar a eficácia a longo prazo, contextualizaria a terapia alvo-molecular em um plano de tratamento abrangente.
O texto ressalta os seguintes pontos positivos: 1. Metáforas descritivas impulsionam avanços em biotecnologia. 2. Identificação de alvos terapêuticos específicos, como os receptores tirosina quinases (TKRs). 3. Personalização do tratamento por meio da classificação molecular. 4. Avanços no tratamento do câncer de pulmão com TKIs de EGFR e ALK. 5. Melhora na sobrevida livre de progressão e na qualidade de vida dos pacientes. 6. Desenvolvimento de TKIs de terceira geração e tratamentos combinados. 7. Pesquisas futuras visam entender melhor a resistência ao tratamento e explorar novos modelos descritivos. Em suma, o texto destaca os avanços e possibilidades no tratamento do câncer utilizando TKIs, incluindo a personalização do tratamento e a busca por soluções para a resistência ao tratamento.
O texto aborda o desenvolvimento e a utilização de drogas de alvo biológico no tratamento do câncer, com foco nos receptores tirosina quinases (TKRs). Esses receptores desempenham um papel crucial na oncogênese e são alvos terapêuticos promissores. Os inibidores da tirosina quinase (TKI) têm mostrado resultados encorajadores no tratamento de vários tipos de câncer, como o câncer de pulmão metastático. A classificação molecular desses tumores tornou-se essencial na definição da estratégia terapêutica, com o objetivo de atingir mutações específicas, como EGFR e ALK. Os TKIs têm demonstrado melhorias significativas na sobrevida livre de progressão e qualidade de vida dos pacientes, em comparação com a quimioterapia tradicional. A pesquisa nessa área continua avançando, buscando novos alvos e moléculas para o tratamento do câncer.
É muito interessante como a pesquisa em marcadores moleculares está balizando as mudanças nos tratamentos e fazendo uma real transformação em técnicas que outrora foram incontestadas, as quais traziam efeitos colaterais gigantescos aos pacientes, e agora estão sendo substituídas por
O texto apresenta a relevância da metáfora “magische kugel”, de Paul Ehrlich, para os avanços na área da medicina e da biotecnologia. A utilização de alvos biológicos, especialmente os receptores tirosina quinases (TKRs), tem sido fundamental no tratamento do câncer, permitindo o desenvolvimento de drogas específicas, como os inibidores da tirosina quinase (TKIs). Os TKIs têm proporcionado benefícios significativos em comparação com a quimioterapia tradicional, com menor toxicidade e melhor qualidade de vida para os pacientes. Apesar disso, a resistência ao tratamento é um desafio, e superá-la precisa ser um dos objetivos de futuras pesquisas.
Achei bastante interessante a abordagem no avanço na terapia-alvo, pois é uma boa opção para o tratamento oncológico e que vem sendo cada vez mais usada. Apesar disso, sua ascensão também traz à tona a questão da cronificação do câncer, devendo sempre nos atentarmos quanto aos cuidados que um paciente oncológico precisa ter, como por exemplo, a educação quanto ao seu tratamento e quanto ao seu estado de saúde.
É empolgante acompanhar o avanço da oncologia nos últimos anos. A revolução científica impulsionada pelos novos medicamentos, como os anticorpos monoclonais, está transformando a abordagem no tratamento do câncer. A substituição de esquemas agressivos de quimioterapia e radioterapia pela terapia alvo, através da administração diária de comprimidos, representa um grande avanço para os pacientes, proporcionando tratamentos mais eficazes e menos agressivos. Essa nova perspectiva no entendimento das neoplasias malignas traz esperança para o futuro da medicina. Com o contínuo aprimoramento e superação das limitações da terapia alvo, é possível antecipar uma mudança significativa na forma como lidamos com o câncer. Ainda há desafios a serem enfrentados, mas os avanços até agora são promissores e indicam um caminho esperançoso para a busca por tratamentos mais eficazes e personalizados contra o câncer.
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